Jurnal Internasional Wnt5a menginduksi ROR1 untuk merekrut DOCK2 untuk mengaktifkan Rac1 / 2 pada leukemia limfositik kronis

Jurnal Internasional

Wnt5a menginduksi ROR1 untuk merekrut DOCK2 untuk mengaktifkan Rac1 / 2 pada leukemia limfositik kronis
Download Jurnal Disini

Abstrak

Reseptor seperti reseptor orphan tirosin kinase 1 (ROR1) adalah protein oncoembryonic yang diekspresikan pada leukemia limfositik kronis (CLL) yang dapat berfungsi sebagai reseptor untuk Wnt5a, yang dapat mempromosikan migrasi sel, proliferasi, dan kelangsungan hidup leukemia. Kami menemukan Wnt5a dapat menginduksi ROR1 menjadi kompleks dengan DOCK2 (dedicator dari cytokinesis 2) dan menginduksi aktivasi Rac1 / 2; efek ini dapat diblokir oleh cirmtuzumab, antibodi monoklonal anti-ROR1 yang manusiawi. Kami menemukan bahwa membungkam DOCK2 secara khusus merusak kapasitas Wnt5a untuk menginduksi aktivasi Rac1 / 2 atau meningkatkan proliferasi sel CLL. Kami menghasilkan bentuk ROR1 terpotong dan menemukan domain proline-rich sitoplasma (PRD) dari ROR1 diperlukan untuk Wnt5a untuk menginduksi ROR1 menjadi kompleks dengan DOCK2 dan mengaktifkan Rac1 / 2 di CLL cell-line MEC1. Kami memperkenalkan substitusi asam amino tunggal prolin (P) untuk alanin (A) dalam ROR1-PRD di situs pengikatan potensial untuk domain Src-homologi 3 dari DOCK2. Berbeda dengan ROR1 tipe liar, atau varian ROR1 P → A lainnya, ROR1 P808A tidak dapat merekrut DOCK2 sebagai tanggapan terhadap Wnt5a. Selain itu, tidak seperti sel MEC1 yang ditransfeksi dengan ROR1 tipe liar atau ROR1 dengan P → A substitusi pada posisi 784, 826, atau 841, sel MEC1 yang ditransfeksi untuk mengekspresikan ROR1 P808A tidak memiliki keunggulan pertumbuhan dibandingkan sel MEC1 yang jangan nyatakan ROR1. Studi ini mengungkapkan bahwa perekrutan DOCK2 mungkin penting untuk kapasitas Wnt5a untuk meningkatkan proliferasi CLL, yang dapat berkontribusi pada peningkatan kecenderungan yang diamati untuk perkembangan penyakit pada pasien yang memiliki sel CLL yang mengekspresikan tingkat ROR1 yang tinggi.

  • Diserahkan 1 Desember 2017.
  • Diterima 12 April 2018.

Download Jurnal Disini

Tags: