Jurnal Internasional Warfarin dan vitamin K epoxide reductase: akuntansi molekuler untuk penghambatan yang diamati

Jurnal Internasional

Warfarin dan vitamin K epoxide reductase: akuntansi molekuler untuk penghambatan yang diamati
Download Jurnal Disini

Poin Utama

  • Warfarin secara reversibel menghambat VKOR dengan membentuk interaksi tumpang tindih berbentuk T dengan residu Y139 dari motif pengikatan TYA warfarin yang diusulkan.

  • Fenotip non-pemuliaan yang resisten warfarin untuk pasien dengan mutasi VKOR yang dijelaskan oleh simulasi MD dan studi fungsional berbasis sel.

Abstrak

Vitamin K epoxide reductase (VKOR), protein membran retikulum endoplasma, adalah enzim kunci untuk vitamin K-dependent carboxylation, modifikasi posttranslational yang penting untuk fungsi biologis faktor koagulasi. VKOR adalah target antikoagulan oral yang paling banyak diresepkan, warfarin. Namun, struktur topologi VKOR dan mekanisme penghambatan warfarin VKOR tetap sulit dipahami. Selain itu, tidak jelas mengapa mutasi VKOR resisten warfarin yang diidentifikasi pada pasien secara signifikan mengurangi afinitas pengikatan warfarin, tetapi hanya memiliki efek minor pada pengikatan vitamin K. Di sini, kami menggunakan pencitraan confocal imunofluorescence VKOR dalam sel mamalia hidup dan PEGilasi sitokin sitoplasma sitokromik yang dapat diakses oleh VKOR di mikrosom utuh untuk menyelidiki topologi membran VKOR manusia. Hasil kami menunjukkan bahwa urutan loop yang disengketakan antara domain VKOR pertama dan kedua (TM) terletak di sitoplasma, mendukung struktur topologi 3-TM VKOR manusia. Dengan menggunakan simulasi molecular dynamics (MD), sebuah interaksi penumpukan berbentuk T antara warfarin dan residu tirosin 139, dalam TY 139 yang diusulkan. Motif pengikatan warfarin, diamati. Selanjutnya, pembukaan kantong yang dinamis dan warfarin yang dapat dibalik secara dinamis dan perubahan konformasi diamati ketika warfarin berikatan dengan VKOR. Beberapa residu (Y25, A26, dan Y139) ditemukan penting untuk warfarin mengikat VKOR oleh simulasi MD, dan ini dikonfirmasi oleh studi fungsional VKOR dan mutan-mutannya di lingkungan asli mereka menggunakan uji berbasis sel. Temuan kami memberikan wawasan baru ke dalam dinamika pengikatan warfarin ke VKOR, serta ke dalam mekanisme antikoagulan warfarin.

  • Diserahkan 31 Januari 2018.
  • Diterima 6 Mei 2018. [19659013] © 2018 oleh American Society of Hematology

Download Jurnal Disini

Tags: