Jurnal Internasional Venetoclax dikombinasikan dengan decitabine atau azacitidine pada pasien usia lanjut yang naif-pengobatan dengan leukemia myeloid akut

Download Jurnal Disini

Poin-Poin Utama

  • Venetoclax plus decitabine atau azacitidine menunjukkan keamanan yang dapat ditoleransi dan tingkat respons keseluruhan yang menguntungkan (tingkat CR + CRi: 67%) pada pasien usia lanjut dengan AML.

  • Regimen kombinasi baru ini menghasilkan respons yang menguntungkan pada risiko tinggi. kelompok, seperti usia 75 atau lebih, sitogenetika yang buruk, dan AML sekunder.

Abstrak Visual

Abstrak

Pasien yang lebih tua dengan leukemia myeloid akut (AML) berespon buruk terhadap standar terapi induksi. Overekspresi B-sel limfoma 2 (BCL-2) terlibat dalam kelangsungan hidup sel AML dan resistensi pengobatan. Kami melaporkan keamanan dan kemanjuran venetoclax dengan decitabine atau azacitidine dari studi peningkatan eskalasi dan ekspansi dosis besar, multisenter, fase 1b. Pasien (N = 145) berusia setidaknya 65 tahun dengan AML naif pengobatan dan tidak memenuhi syarat untuk kemoterapi intensif. Selama peningkatan dosis, venetoclax oral diberikan pada 400, 800, atau 1200 mg setiap hari dalam kombinasi dengan baik decitabine (20 mg / m 2hari 1-5, intravena [IV]) atau azacitidine (75 mg / m 2hari 1-7, IV atau subkutan). Dalam ekspansi, diberikan 400 atau 800 mg venetoclax dengan agen hypomethylating (HMA). Usia rata-rata adalah 74 tahun, dengan sitogenetika berisiko rendah pada 49% pasien. Efek samping yang umum (> 30%) termasuk mual, diare, konstipasi, demam neutropenia, kelelahan, hipokalemia, nafsu makan menurun, dan penurunan jumlah sel darah putih. Tidak ada sindrom lisis tumor yang diamati. Dengan median waktu studi 8,9 bulan, 67% pasien (semua dosis) mencapai remisi lengkap (CR) + CR dengan pemulihan jumlah tidak lengkap (CRi), dengan tingkat CR + CRi 73% dalam venetoclax 400 mg + HMA kelompok. Pasien dengan sitogenetika berisiko rendah dan mereka yang setidaknya 75 tahun memiliki tingkat CR + CRi masing-masing 60% dan 65%. Durasi rata-rata CR + CRi (semua pasien) adalah 11,3 bulan, dan kelangsungan hidup keseluruhan rata-rata (mOS) adalah 17,5 bulan; mOS belum tercapai untuk kelompok venetoclax 400 mg. Kombinasi novel venetoclax dengan decitabine atau azacitidine efektif dan ditoleransi dengan baik pada pasien usia lanjut dengan AML (Percobaan ini terdaftar di www.clinicaltrials.gov sebagai # NCT02203773).

Pendahuluan

Leukemia mieloid akut (AML) umumnya menyerang lansia, dengan usia rata-rata 67 tahun saat didiagnosis. 1 Pasien usia lanjut (≥65 tahun) dengan AML sering merespons dengan buruk terhadap kemoterapi induksi sebagai akibatnya dari frekuensi yang lebih tinggi dari fitur genomik yang merugikan dan peningkatan resistensi terhadap pengobatan. 2 Selain itu, karena komorbiditas, fungsi organ yang terganggu, dan status kinerja yang buruk, pasien yang lebih tua mungkin tidak menjadi kandidat untuk terapi induksi sitotoksik konvensional. [19659017] 35 Regimen intensitas rendah, yang merupakan standar perawatan untuk pasien yang tidak layak untuk kemoterapi induksi, sebagian besar terdiri dari agen hypomethylating (HMAs) azacit idine atau decitabine atau cytarabine dosis rendah. Monoterapi azacitidine atau decitabine menghasilkan tingkat respons yang rendah (10% -50%, termasuk peningkatan hematologis), membutuhkan 3,5 hingga 4,3 bulan untuk mencapai respons terbaik, dan tidak bersifat kuratif, dengan kelangsungan hidup keseluruhan rata-rata (OS) kurang dari 1 tahun. [19659021] 6 9 Dengan demikian, ada kebutuhan kritis untuk mengembangkan terapi bertarget yang mampu dengan cepat mendorong tingkat respons klinis yang tinggi, dengan tolerabilitas yang lebih baik dan respons yang tahan lama untuk pasien usia lanjut dengan AML.

Protein B-sel limfoma 2 (BCL-2) memainkan peran penting dalam kelangsungan hidup dan kegigihan ledakan AML, karena merupakan pengatur utama apoptosis mitokondria. jalur. 10 13 BCL-2 mempertahankan kelangsungan hidup myeloblast dengan mengasingkan BAX pro-apoptosis, mengakibatkan ketergantungan mitokondria pada BCL -2. BAX dilepaskan ketika BCL-2 dimusuhi, menghasilkan permeabilisasi membran luar mitokondria dan kematian sel. Venetoclax, inhibitor oral BCL-2 yang kuat, selektif, telah menunjukkan aktivitas klinis agen tunggal dan profil keamanan yang dapat ditoleransi pada pasien dengan AML yang kambuh atau refrakter. 14 Venetoclax dalam kombinasi dengan azacitidine telah menunjukkan sinergis efek dalam model praklinis sel AML. 15 Selain itu, azacitidine dapat mengurangi kadar MCL-1, protein anti-apoptosis yang kritis dalam patogenesis AML dan kemungkinan sumber resistensi terhadap venetoclax. 16 ]17 Dengan alasan ini, kami mengevaluasi keamanan dan kemanjuran venetoclax dalam kombinasi dengan azacitidine atau decitabine pada pasien usia lanjut dengan AML naif pengobatan yang tidak memenuhi syarat untuk kemoterapi intensif. Data keamanan dan kemanjuran awal dari bagian peningkatan dosis dari penelitian ini telah dipublikasikan sebelumnya. 18 Di sini, kami melaporkan data kemanjuran dan keamanan dari peningkatan dosis gabungan dan fase ekspansi penelitian ini, dengan tindak lanjut -naik. Selain itu, hasil awal dari analisis eksplorasi utama, seperti penyakit residual terukur (MRD), dijelaskan.

Bahan dan metode

Desain penelitian

Tahap peningkatan dosis menggunakan desain 3 + 3 untuk menetapkan dosis maksimum yang dapat ditoleransi dari venetoclax. 18 Venetoclax diberikan dengan ramp-up pendek selama siklus 1 dari 20 mg (kohort awal tahap eskalasi) atau 100 mg (tahap ekspansi) ke dosis target 400, 800, atau 1200 mg setiap hari. Semua pasien dirawat di rumah sakit selama peningkatan venetoclax dalam siklus 1 selama setidaknya 3 hingga 5 hari, tergantung pada kohort, dan menerima profilaksis untuk sindrom lisis tumor setidaknya 72 jam sebelum pemberian dosis. Atas dasar data keamanan dan kemanjuran awal, 18 2 jadwal dosis venetoclax (400 mg dan 800 mg) dievaluasi secara terpisah pada tahap ekspansi, dalam kombinasi dengan decitabine atau azacitidine.

Pasien [19659048] Pasien yang memenuhi syarat telah dikonfirmasi secara histologis AML, sesuai dengan kriteria Organisasi Kesehatan Dunia, 19 paling tidak berusia 65 tahun saat didiagnosis, dan tidak memenuhi syarat untuk kemoterapi induksi standar karena adanya berbagai komorbiditas, seperti usia lebih tua dari 75 tahun, penyakit jantung atau penggunaan antrasiklin sebelumnya, AML sekunder, atau probabilitas tinggi kematian terkait pengobatan. Pasien belum menerima terapi sebelumnya untuk AML dan memiliki status kinerja Kelompok Koperasi Timur (ECOG) 0 – 2, fungsi ginjal dan hati yang memadai, dan jumlah sel darah putih (WBC) 25 × 10 9 / L atau kurang. Penggunaan leukapheresis atau hidroksiurea sebelum memulai pengobatan untuk mencapai hal ini diizinkan.

Kriteria eksklusi kunci adalah sebelum pengobatan HMA atau kemoterapi untuk gangguan hematologis yang terjadi sebelumnya (pengobatan dengan agen lain tidak termasuk hidroksiurea untuk sindrom mielodisplastik atau neoplasma mieloproliferatif diizinkan), lebih disukai. sitogenetika risiko (per 2014 National Comprehensive Cancer Network Guidelines), 20 diketahui keterlibatan sistem saraf pusat aktif, dan penggunaan bersamaan dari induktor atau inhibitor CYP3A yang kuat atau sedang dalam 7 hari sebelum studi pemberian obat.

Khasiat dan penilaian keamanan

Respons dievaluasi sesuai kriteria Kelompok Kerja Internasional untuk AML. 21 Kemanjuran dinilai sebagai tingkat respons objektif (remisi lengkap [CR] + CR dengan pemulihan jumlah darah tidak lengkap [CRi] + parsial remisi [PR]), dan OS. Keadaan bebas leukemia morfologis (MLFS) didefinisikan sebagai kurang dari 5% ledakan dalam sampel aspirasi dengan spikula sumsum dan dengan jumlah setidaknya 200 sel berinti. Selain OS, durasi respon (DOR) untuk pasien yang mencapai CR atau CRi dievaluasi.

Tujuan eksplorasi termasuk analisis penanda molekuler menggunakan darah perifer dan / atau spesimen sumsum tulang (BM) yang dikumpulkan pada awal. Mutasi yang terkait dengan AML terdeteksi oleh generasi berikutnya menggunakan panel FoundationOne Heme (Foundation Medicine, Cambridge, MA) untuk pasien dalam kelompok peningkatan dosis, panel MyAML (Invivoscribe, San Diego, CA) untuk spesimen aspirasi BM pasien. dalam kelompok ekspansi, dan / atau panel Trelight Myeloid (Illumina, San Diego, CA) untuk darah tepi. MRD dinilai dalam aspirasi BM menggunakan uji multiparameter flow cytometry (MFC) yang dilakukan oleh Covance Central Laboratory Services Corporation. Uji ini dirancang untuk mendeteksi sel-sel abnormal berdasarkan ekspresi imunophenotypik dari garis keturunan dan / atau penanda maturasi yang terkait dengan AML. Penilaian MFC dilakukan independen dari pengetahuan tentang respon klinis pasien, dan MRD cutoff 10 −3 digunakan untuk semua responden, konsisten dengan yang dilaporkan dalam uji AML lain 2224 dan pedoman LeukemiaNet Eropa. 25

Efek samping yang dinilai penyelidik (AE) diringkas menurut Kriteria Terminologi Umum Institut Kanker Nasional untuk Acara yang Tidak Resmi Versi 4.0. Dengan tidak adanya sisa leukemia morfologis dan di hadapan sitopenia yang sedang berlangsung pada penyelesaian siklus 1, venetoclax dapat diinterupsi hingga 14 hari untuk memungkinkan pemulihan jumlah. Untuk manajemen myelosupresi, jika seorang pasien mencapai CRi atau memiliki MLFS setelah menyelesaikan siklus 1, venetoclax terputus, dan siklus HMA berikutnya ditunda untuk memungkinkan pemulihan jumlah neutrofil absolut dari hari 29 sampai jumlah neutrofil absolut mencapai setidaknya 500 / μL atau hingga 14 hari. Peristiwa neutropenia berulang ditangani dengan pengurangan venetoclax menjadi 21 hari untuk siklus berikutnya, dan / atau pengurangan dosis azacitidine per label.

Semua pasien dapat menerima tindakan perawatan suportif, termasuk transfusi, agen antimikroba (tidak termasuk agen antijamur penghambat CYP3A4) ), dan dukungan faktor pertumbuhan diberikan per standar kelembagaan. Studi ini disetujui oleh dewan peninjau kelembagaan lokal, dan semua pasien memberikan persetujuan tertulis. Studi ini dirancang sesuai dengan Good Clinical Practice Guidelines dan Deklarasi Helsinki.

Analisis statistik

Jumlah pasien yang diperlukan untuk fase eskalasi dosis 3 + 3 tergantung pada toksisitas yang diamati ketika percobaan berlangsung, [19659068] 18 dengan 45 pasien terdaftar. Tahap ekspansi terdiri dari 100 pasien tambahan, dengan 25 pasien di setiap tingkat dosis 400 dan 800 mg venetoclax, diobati dengan masing-masing kombinasi HMA. Analisis keamanan dan kemanjuran dilakukan per protokol pada semua pasien yang menerima setidaknya 1 dosis venetoclax. Demografi dianalisis dengan statistik deskriptif. Durasi CR + CRi dan OS dianalisis menggunakan metodologi Kaplan-Meier. Semua analisis statistik dilakukan dengan menggunakan SAS (Cary, NC), versi 9.3 atau lebih tinggi.

Untuk menentukan faktor prognostik dasar yang dapat mempengaruhi hasil klinis, kami melakukan regresi logistik univariat dan multivariat untuk tingkat CR + CRi, menggunakan kovariat berikut: usia (<75, ≥75 tahun), ECOG PS (0, 1, 2), jenis AML (primer, sekunder), risiko sitogenetik (menengah, buruk, atau tidak diketahui), jenis rejimen (azacitidine atau decitabine), mutasi status (IDH1 / 2 [yes, no]FLT3 [yes, no]NPM1 [yes, no]dan TP53 [yes, no]). Seleksi bertahap untuk kovariat dilakukan untuk analisis multivariat. A 2-sisi P <0,05 dianggap signifikan secara statistik.

Hasil

Karakteristik pasien

Tanggal batas data untuk analisis ini adalah 7 Juli 2017. Enam puluh pasien menerima venetoclax 400 mg (29 dengan azacitidine, 31 dengan decitabine), 74 menerima venetoclax 800 mg (37 masing-masing azacitidine atau decitabine), dan 11 menerima venetoclax 1200 mg (6 azacitidine, 5 decitabine). Di antara semua pasien yang diobati (N = 145), usia rata-rata adalah 74 tahun (kisaran, 65-86 tahun), dan mayoritas pasien (62%) memiliki ECOG PS 1. Lima puluh satu persen memiliki sitogenetika risiko menengah , dan 49% memiliki sitogenetika berisiko rendah; 36 (25%) memiliki AML sekunder. Baseline FLT3IDH1 / 2NPM1dan TP53 mutasi dilakukan oleh laboratorium pusat (Tabel 1 Tabel 1.

Demografi pasien dan karakteristik dasar

Keselamatan

AE hematologis dan gastrointestinal adalah toksisitas yang paling umum diamati (Tabel 2). AE gastrointestinal terutama grade 1/2, dan tidak ada pasien yang menghentikan venetoclax karena AE ini. AE grade 3/4 umum termasuk neutropenia febrile (43%), penurunan jumlah WBC (31%), anemia (25%), trombositopenia (24%), neutropenia (17%), dan pneumonia (13%).

Tabel 2.

Kejadian merugikan yang timbul akibat pengobatan dari berbagai tingkatan yang terjadi pada lebih dari 25% pasien

Karena pasien dengan sitopenia dasar dimasukkan dalam analisis keamanan, timbulnya banyak AE hematologis dimulai sebelum studi inisiasi obat dan dikaitkan dengan penyakit hematologis yang mendasarinya. Pada awal, dari 145 pasien, 103 (71%) memiliki neutropenia grade 3/4, 78 (54%) memiliki trombositopenia grade 3/4, dan 40 (28%) memiliki anemia grade 3/4. Tidak ada toksisitas yang membatasi dosis yang diamati, dan tidak ada kejadian laboratorium atau sindrom lisis tumor klinis yang dilaporkan. Untuk mengurangi potensi sindrom lisis tumor, pasien diharuskan memiliki jumlah WBC setidaknya 25 × 10 9 / L pada awal studi, dengan penggunaan hidroksiurea diizinkan untuk memenuhi kriteria ini, dan semua pasien diperlukan rawat inap, hidrasi, dan pengobatan dengan zat pereduksi asam urat sebelum dan selama beberapa hari pertama perawatan.

Infeksi semua tingkat dilaporkan pada 74% pasien (45% tingkat 3/4), dengan pneumonia (18). %) paling umum. Infeksi grade 3/4 terjadi pada setidaknya 3% pasien termasuk pneumonia (13%), bakteremia dan sepsis (10%), infeksi paru-paru (6%), selulitis, pneumonia jamur, dan infeksi saluran kemih (masing-masing 3%). Infeksi jamur grade 3/4 dilaporkan pada 8% pasien; infeksi grade 5 termasuk 1 kasus masing-masing bakteremia, infeksi paru-paru, pneumonia jamur, syok septik, pneumonia nekrotikans, dan sepsis Pseudomonasdan 2 kasus masing-masing pneumonia dan sepsis, mengakibatkan 10 (7%) kematian yang disebabkan oleh infeksi.

Kelompok venetoclax 1200 mg mengalami kecenderungan ke arah frekuensi AE hematologis dan gastrointestinal yang lebih tinggi dibandingkan dengan kohort 400 mg dan 800 mg (tidak signifikan secara statistik, semua P>. 05; tambahan Tabel 1, tersedia di situs web Darah), yang membatasi kemampuan terapi berkelanjutan dan menyebabkan pengurangan dosis venetoclax hingga 800 mg pada 5 dari 12 pasien. Frekuensi AE pada umumnya serupa antara kohort azacitidine dan decitabine pada dosis venetoclax yang diberikan, meskipun kejadian hipokalemia, penurunan jumlah WBC, dan batuk lebih rendah pada kelompok 400m venetoclax + azacitidine vs kohort lainnya (Tabel 2). AE serius terjadi pada 70% pasien pada semua dosis. AE serius yang terjadi pada setidaknya 3% dari pasien adalah demam neutropenia (32%), pneumonia (12%), bakteremia dan sepsis (10%), infeksi paru-paru (5%), dan hipotensi, diare, kelelahan, dan perubahan status mental. (Masing-masing 3%). Efek samping umum pada kelompok venetoclax 400-mg yang terjadi pada lebih dari 25% pasien termasuk mual (58%), sembelit (52%), febrile neutropenia (50%), dan diare (47%; Tabel tambahan 1). [19659087] Secara keseluruhan, 101 pasien (70%) menghentikan penelitian, dengan penyakit progresif (PD) menjadi alasan paling umum untuk penghentian; 22% dari pasien dalam kohort venetoclax + azacitidine dan 34% pasien di kohort venetoclax + decitabine menghentikan venetoclax karena PD (tambahan Tabel 2). Waktu rata-rata pada studi untuk 41 pasien yang berhenti karena PD adalah 6,7 bulan (kisaran, 0,1-14,6 bulan). Venetoclax dihentikan pada 7 pasien (5%) karena AE yang meliputi kandidiasis hati, infeksi saluran pernapasan, sepsis, perkembangan neoplasma ganas, stroke emboli, dan gagal napas (masing-masing n = 1). Secara total, 21 pasien tidak melanjutkan studi untuk menerima transplantasi sel induk. Penghentian didistribusikan secara merata antara kohort azacitidine dan decitabine.

Dari 68/145 (47%) pasien yang memiliki AE yang menyebabkan penghentian dosis venetoclax, 27 juga menderita neutropenia. Selain itu, dari 63 pasien dengan neutropenia, 21 memiliki penundaan pengobatan siklus 2 untuk memungkinkan pemulihan jumlah neutrofil absolut. Khususnya, 21 pasien ini masing-masing mencapai CRi sebelum keterlambatan siklus 2, dan semua kecuali satu tetap dalam CR / CRi atau MLFS pada saat cutoff data.

Lima kematian (3%) terjadi 30 hari atau kurang setelah dosis pertama obat studi; penyebabnya adalah sepsis (n = 2), bakteremia (n = 1), gagal napas (n = 1), atau disfungsi multiorgan (n = 1). Sebelas (8%) kematian terjadi pada ≤60 hari; penyebab kematian yang terjadi antara 30 hingga 60 hari adalah PD (n = 4), kegagalan pernapasan (n = 1), dan sepsis (n = 1). Secara keseluruhan, 46 pasien (32%) meninggal selama kelangsungan hidup tindak lanjut (> 30 hari setelah dosis terakhir obat yang diteliti).

Khasiat

Pada tanggal batas 7 Juli 2017, waktu rata-rata studi adalah 8,9 bulan (kisaran, 0,2-31,7 bulan), dan durasi rata-rata tindak lanjut adalah 15,1 bulan (kisaran, 9,8-31,7 bulan). Jumlah rata-rata siklus venetoclax yang selesai adalah 5 (kisaran, 1-25 siklus). Dalam populasi intent-to-treat (N = 145), tingkat CR dan CRi masing-masing adalah 37% dan 30%, dengan tingkat respons keseluruhan (ORR; CR + Cri + PR) sebesar 68% (99/145) dan tingkat respons leukemia keseluruhan (CR + Cri + PR + MLFS) sebesar 83% (120/145). Waktu rata-rata untuk tanggapan pertama adalah 1,2 bulan (kisaran, 0,8-13,5 bulan), dan waktu rata-rata untuk tanggapan terbaik (CR) adalah 2,1 bulan (kisaran, 0,9-13,5 bulan). Dari pasien yang memiliki respons CRi, 34 dari 43 mencapai independensi transfusi sel darah merah saat menerima terapi, seperti yang dilakukan 7 dari 21 pasien dengan MLFS. Demikian pula, 40 dari 43 pasien dengan CRi dan 10 dari 21 dengan MLFS mencapai independensi transfusi trombosit dari awal. Tingkat CR + CRi untuk kelompok venetoclax 400 mg + HMA adalah 73% dan 65% untuk kelompok venetoclax 800 mg + HMA (P = .35; Tabel 3). ORR untuk kelompok venetoclax 400 mg + HMA adalah 73% dibandingkan dengan 68% pada kelompok venetoclax 800 mg + HMA (P = 0,57). Tingkat tanggapan serupa antara kohort venetoclax 400 mg + azacitidine dan kawan-kawan venetoclax 400 mg + decitabine (masing-masing 76% vs 71%).

Tabel 3.

Tingkat respons menurut kelompok studi (peningkatan dosis + ekspansi dosis) [19659094] Durasi rata-rata CR + CRi (n = 97) untuk semua pasien adalah 11,3 bulan (95% CI, 8,9 bulan-tidak mencapai [NR]), dengan 45% responden mempertahankan tanggapan lebih dari 12 bulan (Gambar 1). Pasien dengan respons terbaik CR memiliki median DOR 12,5 bulan (95% CI, 11 bulan-NR), dan pasien dengan respons terbaik CRi memiliki DOR median 6,8 bulan (95% CI, 4,1 bulan-NR) . Durasi rata-rata CR + CRi untuk kelompok venetoclax 400 mg + HMA adalah 12,5 bulan (95% CI, 7,8 bulan-NR) vs 11 bulan (95% CI, 6,5-12,9 bulan) untuk kelompok venetoclax 800 mg + HMA. Durasi rata-rata CR + CRi adalah NR (95% CI, 5,6 bulan-NR) untuk venetoclax 400 mg + azacitidine dan 12,5 bulan (95% CI, 5,1 bulan-NR) untuk venetoclax 400 mg + decitabine (Tabel 3).

]

Gambar 1.

Durasi CR + CRi berdasarkan tingkat dosis venetoclax (peningkatan dosis + kohort dosis ekspansi). Durasi CR + CRi untuk semua pasien yang diteliti (hitam), kelompok venetoclax 400 mg (oranye), kelompok venetoclax 800 mg (hijau), dan kelompok venetoclax 1.200 mg (biru). VEN, venetoclax.

Pada median follow-up 15,1 bulan, median OS untuk semua pasien adalah 17,5 bulan (95% CI, 12,3 bulan-NR; Gambar 2 ). Perkiraan tingkat OS 6 bulan, 1 tahun, dan 2 tahun untuk semua pasien adalah 80%, 59%, dan 46%, masing-masing. OS median untuk kohort venetoclax 400 mg + HMA dan 800 mg + HMA adalah NR (95% CI, 11 bulan-NR) dan 17,5 bulan (95% CI, 10,3 bulan-NR), masing-masing. OS median untuk venetoclax 400 mg dengan azacitidine adalah NR (95% CI, 9,0 bulan-NR), dan untuk decitabine adalah 14,2 bulan (95% CI, 7,7 bulan-NR; Tabel 3). OS median untuk venetoclax 800 mg dengan azacitidine adalah 15,2 bulan (95% CI, 9,1 bulan-NR), dan itu 17,5 bulan dengan decitabine (95% CI, 10,3 bulan-NR; Tabel 3). Tingkat CR + CRi adalah 76% (16/21) untuk 21 pasien yang menerima SCT poststudy, dengan durasi rata-rata CR + CRi 9,2 bulan (95% CI, 7,8-9,2 bulan), dan median OS 24,4. bulan.

Gambar 2 .

OS dengan tingkat dosis venetoclax (peningkatan dosis + kohort ekspansi dosis). OS untuk semua pasien penelitian (hitam), kelompok venetoclax 400 mg (oranye), kelompok venetoclax 800-mg (hijau), dan kelompok venetoclax 1200-mg (biru).

Aktif -ada data MRD dievaluasi untuk 83 (86%) dari 97 pasien yang mencapai CR / CRi dan 15 (71%) dari 21 pasien yang mencapai MLFS; data yang hilang adalah hasil dari tidak ada sampel yang dikumpulkan (3 dengan CR / CRi, 1 dengan MLFS) atau kegagalan uji teknis (11 dengan CR / CRi, 5 dengan MLFS). Di antara pasien dengan CR / CRi, 29% (28/97) memiliki setidaknya 1 penilaian dengan MRD kurang dari 10 −3; 17 berada di kelompok azacitidine, dan 11 berada di kelompok decitabine (17 di 400 mg, 10 di 800 mg, dan 1 di 1200 mg venetoclax; Tabel 4; tambahan Gambar 1). Selain itu, 1 pasien dengan MLFS juga mencapai MRD kurang dari 10 -3 setidaknya pada 1 penilaian (1200 mg). Di antara 28 pasien dengan CR / CRi yang mencapai MRD kurang dari 10 −3median DOR dan OS belum tercapai; median OS juga belum tercapai untuk 55 pasien dengan CR / CRi mencapai MRD lebih besar dari 10 −3 dengan median DOR 11,3 bulan.

Tabel 4.

penilaian MRD untuk CR / Pasien CRi

Analisis efikasi subkelompok

Temuan sitogenetik yang disediakan oleh peneliti digunakan untuk menetapkan kategori risiko Jaringan Kanker Komprehensif Nasional. Hasil efikasiasi oleh subkelompok ditunjukkan pada Tabel 5. Tingkat CR + CRi pada pasien dengan sitogenetika risiko buruk dan menengah adalah 60% dan 74%, dengan durasi rata-rata CR + CRi 6,7 bulan (95% CI, 4,1-9,4 bulan) vs 12,9 bulan (95% CI , 11,0 bulan-NR), dan median OS 9,6 bulan (95% CI, 7,2-12,4 bulan) vs NR (95% CI, 17,5-NR), masing-masing (Tabel 5; Angka tambahan 2 dan 3). Tanggapan diamati pada pasien yang membawa mutasi TP53dengan tingkat CR + CRi 47%, durasi rata-rata CR + CRi 5,6 bulan (95% CI, 1,2-9,4 bulan), dan median OS 7,2 bulan (95% CI, 3,7 bulan-NR). Di antara faktor-faktor prognostik dasar diuji dalam analisis eksplorasi post hoc, TP53 status ditemukan menjadi prediktor signifikan secara statistik untuk CR + CRi menggunakan univariat (P = .005), tetapi tidak oleh model regresi logistik multivariat (P = 0,052; Tabel 3 tambahan), dengan pasien menyimpan mutasi yang mencapai tingkat CR / CRi yang lebih rendah. Khususnya, pasien yang menyimpan mutasi FLT3 (10 ITD, 5 TKD, 1 ITD + TKD, 2 lainnya) menunjukkan tingkat CR + CRi sebesar 72%, durasi rata-rata CR + CRi 11 bulan (95% CI , 6,5 bulan-NR), dan median OS adalah NR (95% CI, 8,0 bulan-NR), menunjukkan bahwa kehadiran mutasi FLT3 bukan merupakan prediktor hasil yang signifikan secara statistik (P = .731). Pasien dengan mutasi IDH1 / 2 memiliki tingkat CR + CRi 71%, durasi rata-rata CR + CRi NR (95% CI, 6,8 bulan-NR), dan median OS 24,4 bulan (95%) CI, 12,3 bulan-NR), yang juga bukan merupakan prediktor signifikan secara statistik dari hasil (P = 0,802). Pasien dengan mutasi NPM1 menunjukkan tingkat CR + CRi 91,5%, durasi rata-rata CR + CRi NR (95% CI, 6,8 bulan-NR), dan median OS NR (95% CI, 11,0 bulan-NR); NPM1 status mutasi adalah prediktor signifikan secara statistik dari hasil yang menguntungkan baik dalam univariat (P = 0,015) dan multivariat (P = .049) analisis. [19659115] Tabel 5.

Hasil kemanjuran oleh subkelompok

Di antara faktor prognostik lain yang diteliti, pasien dengan de novo AML memiliki tingkat CR + CRi yang sama dengan pasien dengan AML sekunder (keduanya 67%), dengan durasi rata-rata CR + CRi 9,4 bulan (95% CI, 7,2-11,7 bulan) vs NR (95% CI, 12,5 bulan-NR) dan median OS 12,5 bulan (95% CI, 10,3-24,4 bulan) vs NR (95% CI, 14,6 bulan-NR) untuk de novo vs AML sekunder, masing-masing; Tabel 5).

Diskusi

Venetoclax dalam kombinasi dengan azacitidine atau decitabine dapat ditoleransi dengan baik, dengan profil keselamatan yang serupa dalam semua lengan peningkatan dosis dan ekspansi fase pada pasien usia lanjut dengan AML yang sebelumnya tidak diobati tidak memenuhi syarat untuk terapi induksi standar. Frekuensi AE yang serupa diamati pada kelompok decitabine dan azacitidine, dengan insiden terendah gejala gastrointestinal, seperti mual, diare, dan penurunan nafsu makan, terlihat pada kohort venetoclax + azacitidine 400mg. AE grade 3/4 yang umum sebagian besar hematologis dan mirip dengan yang dilaporkan dengan azacitidine atau decitabine agen tunggal dalam studi fase 3. 68 Pada konfirmasi pembersihan morfologis leukemia, grade 4 neutropenia dikelola dengan penundaan dalam siklus pengobatan. Neutropenia grade 3/4 yang berulang dalam siklus berikutnya dikelola dengan interupsi dosis venetoklax, pengurangan durasi, keterlambatan siklus pengobatan, dan penggunaan faktor pertumbuhan intermiten sesuai standar kelembagaan. Frekuensi rendah infeksi jamur (8% grade 3/4), meskipun tidak termasuk antijamur azole inhibitor CYP3A, dapat dikaitkan dengan penggunaan profilaksis antijamur alternatif seperti echinocandins pada 46% pasien dan / atau tingkat invasif yang relatif rendah. infeksi jamur ditemukan pada pasien yang diberi terapi berbasis HMA (4,1%). 79

26 Khususnya, mortalitas dini rendah, dengan 5 (3%) kematian terjadi dalam 30 hari setelah inisiasi obat studi, yang dapat menunjukkan pentingnya klinis untuk memperoleh remisi dini.

Studi ini menunjukkan tingkat CR + CRi yang tinggi 67% (ORR, 68%) dan profil keamanan yang dapat ditoleransi untuk venetoclax dalam kombinasi dengan azacitidine atau decitabine. Khususnya, kelompok venetoclax 400 mg + HMA mencapai tingkat CR + CRi 73%, durasi rata-rata CR + CRi 12,5 bulan, dan median OS tidak tercapai. Hasil-hasil ini memerlukan evaluasi lebih lanjut dari 400-mg venetoclax + HMA dalam populasi yang lebih besar.

Tingkat respons untuk terapi intensitas rendah seperti decitabine dan azacitidine pada pasien dengan AML yang setidaknya 65 tahun berusia 10% hingga 50% , 68927 sesuai dengan median OS 6 hingga 12 bulan. 28 , 29 Tingkat CR + CRi 67% dan median OS 17,5 bulan dicapai dengan kombinasi venetoclax dibandingkan dengan monoterapi HMA, meskipun penting untuk mencatat jumlah pasien yang diperiksa dalam penelitian ini. Selain itu, pencapaian cepat dari respons terbaik CR + CRi pada median 1,8 bulan dengan kombinasi venetoclax + HMA adalah penting dibandingkan dengan 4,3 bulan dengan decitabine 88 atau 3,5 bulan dengan azacitidine saja. 9 [19659135] Venetoclax plus decitabine atau azacitidine efektif pada subkelompok risiko tinggi yang diuji, termasuk usia 75 tahun atau lebih, risiko sitogenetik yang buruk, dan AML sekunder. Although these observations are drawn from a relatively small subset of patients, the remission rates achieved by our low-intensity regimen are encouraging in light of the traditionally lower remission rates in the elderly AML population (40%-50%) compared with young patients receiving chemotherapy (60%-70%)30 and the relatively short duration of these remissions.31

The biomarker analyses performed in our study demonstrate that venetoclax in combination with decitabine or azacitidine was effective in most subgroups, including in patients harboring high-risk molecular features. Mutations such as TP5332 and FLT3-ITD33,34 have been associated with poor prognosis in patients with AML. Although those with poor-risk cytogenetics and TP53 mutations did fare less well than other groups in this study, meaningful responses were achieved. Patients with TP53 mutations achieved a CR/CRi rate of 47%, which may suggest improvement over historical controls that report CR rates as low as 28%, although DOR was short, consistent with what has been reported elsewhere.35,36 In addition, the FLT3 mutations were not prognostic of poor outcomes in this study in either the multivariate or univariate analyses. Study patients with NPM1 mutations appeared to have an especially good outcome with venetoclax-based therapy. IDH1/2 mutations have been shown to have a favorable prognosis in some studies,14,37 whereas the prognosis was neutral, unfavorable, or dependent on the type of IDH mutation in other studies.38 Patients in this study with IDH1/2 had a median survival of 24.4 months, which may suggest increased sensitivity of venetoclax in IDH-mutated patients, as reported previously.14

MFC is a sensitive technique that can detect low levels of disease burden that remain after therapy. The data obtained by MFC demonstrate deep responses, with 28/97 (29%) of patients with CR/CRi achieving residual disease below the level of 10−3 at least once during study treatment. These preliminary MRD data are encouraging and require further analysis in a larger patient population to understand the relationship between achieving low levels of disease burden and the durability of response. In addition, the optimal timing of MRD assessments and its relationship to ORR and OS should be evaluated.

In summary, the low-intensity regimen of venetoclax combined with decitabine or azacitidine demonstrated promising efficacy and a tolerable safety profile in elderly patients with AML unfit for intensive chemotherapy, with a high CR + CRi rate of 73% in the 400-mg venetoclax + HMA cohort, low early mortality rates, and OS extending beyond 17 months. Responses were observed in patients with high-risk molecular features and adverse prognostic factors. A phase 3 study of venetoclax 400 mg combined with azacitidine in adults with untreated AML ineligible for induction therapy is currently underway (NCT02993523).

Acknowledgments

The authors thank the patients and their families, study coordinators, and support staff.

A.L. was supported by P01 grant 5P01CA066996-20 from the National Institutes of Health, National Cancer Institute.

Venetoclax is being developed in a collaboration between AbbVie and Genentech. AbbVie and Genentech provided financial support for this study and participated in the design, study conduct, analysis, and interpretation of data, as well as the writing, review, and approval of this presentation. Medical writing support was provided by Swati Ghatpande, and Devon Roll of BioConnections LLC, which was funded by AbbVie.

Authorship

Contribution: C.D.D., K.P., V.P., B.A.J., M.A., P.S.B., O.F., M.K., A.H.W., H.M.K., J.P., D.A.P., and A.L. provided study materials or patients; C.D.D., K.P., V.P., B.A.J., M.A., P.S.B., O.F., M.K., A.H.W., H.M.K., T.X., W.-J.H., B.C., J.P., D.A.P., and A.L. provided collection and assembly of data; all authors provided data analysis and interpretation; all authors provided manuscript writing; and all authors provided final approval of manuscript.

Conflict-of-interest disclosure: C.D.D. received research funding from AbbVie/Genentech, Agios, Celgene, Daiichi Sankyo, Millennium, and Novartis and served as consultant for Agios, and an advisory board member for AbbVie, Agios, Bayer, Celgene, Karyopharm, and Medimmune; K.P. received research funding from AbbVie, Agios, Daiichi Sankyo, and Millennium and is an advisory board member for AbbVie, Astellas, and Boston BioMedical; B.A.J. served as consultant for AbbVie, Amgen, and Tolero and as an advisory board member for Celgene and received research funding to his institution from AbbVie, Incyte, Forma, Celgene, Daiichi Sankyo, Pharmacyclics, Genentech/Roche, Glycomimetics, AROG, Accelerated Medical Diagnostics, LP Therapeutics, Esanex, and Kalobios; M.A. received research funding from Cephalon Oncology; P.S.B. received research funding from AbbVie, Bristol-Myers Squibb, Glycomimetics, JW Pharmaceutical, Amgen, Novartis, Trovagene, Trethera, and Aptose and served as an advisory board member for Pfizer and CVS Caremark; O.F. served on an advisory board and speakers’ bureau for Celgene, Aggios, and Jazz and as n advisory board member for AbbVie; M.K. served as a consultant for AbbVie, Genentech, and F. Hoffman La-Roche and as an advisory board member for F. Hoffman La-Roche and holds shares from Reata Pharmaceuticals and received honoraria from Amgen, Abbvie, and Genentech and research funding from AbbVie, Genentech, Eli Lilly, Cellectis, Calithera, Stemline, Threshold, Flexus Biosciences, Novartis, Ablynx, and Agios; A.H.W. served in an advisory role for AbbVie, Celgene, Novartis, Amgen, and Servier and received research funding from AbbVie, Celgene, and Servier and honoraria from AbbVie, Celgene, Novartis, Amgen, and Servier; H.M.K. received honoraria from AbbVie, Actinium, Agios, Amgen, Immunogen, Orsinex, Pfizer, and Takeda and research grants from AbbVie, Agios, Amgen, Ariad, Astex, Bristol-Myers Squibb, Cyclacel, Immunogen, Jazz, and Pfizer; T.X. is an employee of AbbVie and may hold stock or stock options; W.-J.H. is an employee of Genentech and may hold stock or stock options; B.C. is an employee of AbbVie and may hold stock or stock options; J.P. is an employee of AbbVie and may hold stock or stock options; D.A.P. serves on the data safety monitoring board for GlycoMimetics and as an advisory board member for Pfizer, Jazz, Takeda, Curis, Argenx, Agios, Servier, Celgene, and AbbVie and received research funding from AbbVie, Celgene, and Pfizer; and A.L. serves as a consultant for and receives research funding from AbbVie, TetraLogic, AstraZeneca, and Novartis and is a cofounder of Flash Therapeutics and Vivid Bioscience. V.P. declares no competing financial interests.

Tags: