Jurnal Internasional Venetoclax di AML: bertujuan untuk “tepat”

Download Jurnal Disini

Dalam edisi Darah ini, DiNardo dan rekan menyajikan data fase awal yang banyak ditunggu tentang keamanan dan kemanjuran penggunaan penghambat B-cell lymphoma 2 (BCL-2) venetoclax dalam kombinasi dengan agen hypomethylating untuk menginduksi individu yang lebih tua dengan leukemia myeloid akut (AML). 1 Induksi remisi pada individu yang lebih tua atau kurang fit telah lama membutuhkan penyedia, dan pasien mereka, untuk memilih antara terapi yang dianggap cukup efektif tetapi beracun (“terlalu panas”) atau aman tetapi lemah (“terlalu dingin”). Karena petunjuk awal aktivitas venetoclax di AML pertama kali ditayangkan, harapan telah membangun bahwa mungkin ada jalan tengah, cara “tepat” untuk mendorong pasien tipikal dengan AML, yang lebih tua dan mungkin memiliki komorbiditas. Uji coba yang dilakukan dengan baik, multisenter, fase 1b ini, yang mendaftarkan 145 subjek berusia> 64 tahun dan dianggap tidak cocok untuk induksi intensif, tentu mendukung harapan tersebut, meskipun beberapa benjolan dalam bubur harus dianggap sebagai salah satu data yang dicerna. [19659004] Pertama, sedikit latar belakang. Sejak 1990-an, telah diantisipasi bahwa penghambatan BCL-2 akan memiliki relevansi terapeutik dalam AML. 23 Data Xenograft menunjukkan bahwa peningkatan regulasi BCL-2 memungkinkan sel-sel leukemia untuk menghindari apoptosis. . Tingkat ekspresi yang tinggi dikaitkan dengan prognosis yang lebih buruk. 24 Perampokan klinis awal adalah penambahan oclonukleotida antisense bcl-2 pada kemoterapi intensif; namun sebuah studi kelompok besar yang dilakukan secara acak tidak menemukan manfaat jika dibandingkan dengan induksi tradisional saja. 5 Venetoclax, penghambat selektif mimetik dan BCL-2 BH3, awalnya digunakan dalam AML yang kambuh sebagai monoterapi. Ada bukti kemanjuran: tingkat respons keseluruhan 19% dan aktivitas khusus pada penyakit dengan mutasi isocitrate dehydrogenase 1 atau 2. 6 Blokade MCL-1 oleh agen hypomethylating dianggap sebagai cara untuk menambah aktivitas dan memberikan alasan untuk kombinasi yang diuji di sini. Meskipun kami menunggu bukti yang lebih jelas tentang apa yang terjadi di tingkat molekuler, garis tolak dari percobaan saat ini adalah bahwa kombinasi tersebut tampaknya memiliki sinergi.

Para penulis melaporkan hasil yang mengesankan. Dalam penelitian ini, 37% pasien mencapai remisi lengkap (CR), dan tambahan 30% memiliki CR dengan pemulihan jumlah tidak lengkap (CRi). Kelangsungan hidup keseluruhan rata-rata adalah> 17,5 bulan, meskipun setengah dari subyek memiliki penyakit dengan sitogenetika berisiko rendah, dan usia rata-rata subjek adalah 74 tahun. Tingkat respons lengkap dengan agen hipometilasi saja (prototipe untuk induksi nonintensif) dalam uji coba prospektif sebelumnya umumnya berada dalam kisaran 15% hingga 20%, dan rata-rata keseluruhan ketahanan hidup biasanya kurang dari satu tahun. 7 mata adalah ekor dari kurva kelangsungan hidup, dengan beberapa pasien yang tampaknya memperoleh manfaat yang berkepanjangan, meskipun tentu saja harus dicatat bahwa monoterapi azacitadine dapat memanifestasikan temuan yang serupa, seperti yang terlihat dalam studi 2010 pada agen ini pada pasien dengan 20 % hingga 30% ledakan sumsum tulang. 8

Khususnya pada populasi yang lemah, toksisitas terapi dan kualitas hidup (QOL) mungkin sama pentingnya dengan mendorong remisi. Hasil seperti CRi, respons parsial, atau keadaan bebas leukemia morfologis pada pasien yang tidak akan melanjutkan transplantasi dan tidak akan disembuhkan, paling penting jika kualitas hidup berkelanjutan atau ditingkatkan. Meskipun data QOL tidak dikumpulkan dalam uji coba fase awal ini, bahkan pasien yang remisi tidak lengkap membutuhkan lebih sedikit transfusi sel darah merah dan platelet, hasil yang memuaskan. Akhirnya, penulis melaporkan tingkat kematian 30 hari yang rendah, hanya 3%. Hal tersebut mungkin merupakan hasil dari pengendalian penyakit dini, mungkin keunggulan klinis dari pusat yang berpartisipasi, dan mungkin juga melibatkan kesehatan keseluruhan dari subyek yang terdaftar. Diharapkan bahwa keamanan yang sama terlihat ketika kombinasi ini digunakan di luar populasi percobaan.

Ini menyatakan yang jelas, tentu saja, tetapi meta-pelajaran utama di sini adalah bahwa kita, sebagai sebuah lapangan, tidak terlalu baik dalam memilih pasien mana yang harus menjalani terapi sitotoksik dan pasien mana yang harus diobati dengan rejimen “kurang intensif”. Mari kita mengesampingkan pertanyaan tentang karakteristik penyakit untuk saat ini dan fokus pada faktor yang berhubungan dengan pasien. Kriteria kelayakan menyatakan bahwa pasien harus “tidak memenuhi syarat untuk kemoterapi induksi standar karena adanya berbagai komorbiditas, seperti usia> 75 tahun, penyakit jantung atau penggunaan antrasiklin sebelumnya, AML sekunder, atau kemungkinan tinggi kematian terkait pengobatan.” , semua pasien harus memiliki fungsi hati dan ginjal yang memadai dan status kinerja Kelompok Kooperatif Onkologi Timur minimal 2. Memang, penulis melaporkan bahwa 21 pasien dapat melanjutkan ke transplantasi sel induk, sesuatu yang menyiratkan ketahanan fisik dan kebugaran. . Dalam sebagian besar uji coba AML terapi sitotoksik intensif (TIK), kelayakan memerlukan status kinerja 0 hingga 2 dan fungsi jantung, ginjal, dan hati yang memadai, meskipun tidak pasti bahwa semua fitur ini merupakan kontraindikasi absolut untuk TIK.

pasien-pasien ini telah menjalani induksi klasik? Jika demikian, maka tolok ukur yang kita gunakan untuk menilai keberhasilan mungkin sangat berbeda. Kemoterapi intensif, bahkan pada pasien> 65 tahun, dapat menghasilkan tingkat CR yang layak untuk pasien yang lebih tua, terutama mereka yang tidak memiliki fitur penyakit berisiko rendah. 9 Mungkin lengan pembanding yang tepat dalam penelitian acak adalah kemoterapi intensif, di mana keuntungan dari menghindari antrasiklin, mempertahankan kualitas hidup, atau mampu menjalani terapi sebagai pasien rawat jalan mungkin akan diungkapkan. Membandingkan “tepat” dengan “terlalu dingin,” daripada dengan “terlalu panas,” berarti kita belum benar-benar menyelesaikan teka-teki klinis yang harus dipilih oleh pasien kita.

Selain itu, kombinasi ini terbukti efektif, mengapa membatasi penggunaannya untuk pasien di atas usia tertentu atau mereka yang kurang sehat? Saya bukan orang pertama yang membuat argumen ini, 10 tetapi penelitian seperti ini menyinari ketidakmampuan paradigma penelitian kami. Ketika pilihan intensitas terapi berporos pada batas usia sewenang-wenang atau penanda kebugaran yang tidak terbukti, kami memperkuat budaya di mana pasien yang sehat tidak termasuk dalam studi agen baru dan pasien yang lebih tua tidak menerima manfaat, seperti mereka, terapi sitotoksik.

Semua ini tidak boleh mengurangi antusiasme yang pantas seputar hasil yang disajikan di sini. Opsi baru untuk populasi ini, dan semua pasien dengan AML, sangat dibutuhkan. Data masa depan dari jumlah pasien yang lebih besar dan dari uji coba acak dapat memperkuat rejimen ini sebagai standar perawatan baru, mungkin terlepas dari kesesuaian pasien untuk TIK.

Catatan Kaki

  • Pengungkapan konflik kepentingan: L.C.M. menjabat sebagai konsultan untuk Novartis, Celgene, Incyte, yang sebelumnya memegang saham di Pfizer, dan menerima dana penelitian dari Jazz Pharmaceuticals.

Download Jurnal Disini

Tags: