Jurnal Internasional Variasi faktor prothrombotik von Willebrand

Download Jurnal Disini

Dalam edisi Darah ini Schneppenheim et al melaporkan varian gain-of-function (GOF) pertama yang terletak di domain C4 faktor von Willebrand (VWF) yang terkait dengan peningkatan risiko trombosis arteri. 1 Penelitian ini disertai dengan penelitian lain dalam masalah ini oleh Xu et alyang menyajikan struktur solusi dari domain C VWF C ini, memberikan wawasan penting tentang hubungan struktur-fungsi VWF. 2 Dampak gabungan dari kedua laporan ini unik karena membahas aspek molekuler, analisis struktural, konsekuensi fungsional, dan risiko trombosis akibat mutasi VWF GOF.

VWF adalah glikoprotein multimerik besar yang memfasilitasi adhesi dan agregasi trombosit di lokasi cedera vaskular. Ini memainkan peran penting dalam pembentukan sumbat trombosit, langkah pertama dari mekanisme hemostatik. Mengurangi tingkat antigen atau aktivitas VWF ditemukan pada penyakit von Willebrand (VWD), gangguan pendarahan yang paling umum, yang mengakibatkan perdarahan terutama mukokutan. 3 Sebagian besar mutasi pada gen VWF dikaitkan dengan penurunan tingkat antigen VWF dan / atau aktivitas VWF yang mengarah ke VWD. Beberapa mutasi pada VWF dikaitkan dengan GOF, seperti mutasi dalam domain A2 VWFmenghasilkan agregasi platelet yang meningkat, seperti yang diamati pada VWD tipe 2B. 3 Varian VWF GOF yang terkait dengan peningkatan agregasi trombosit dan peningkatan risiko trombosis belum pernah dilaporkan sebelumnya.

Peran ganda VWF dalam hemostasis telah diketahui dengan baik: Kadar VWF yang rendah dikaitkan dengan perdarahan, dan kadar VWF yang tinggi. terkait dengan trombosis, terutama trombosis arteri, termasuk stroke iskemik dan infark miokard (MI). 4 Masih kontroversial apakah hubungan kadar antigen VWF dan trombosis adalah sebab akibat. Banyak penelitian yang dilakukan sejauh ini adalah studi kasus-kontrol dan tidak memberikan bukti tentang hubungan sebab akibat. Namun, studi epidemiologi prospektif besar terhambat oleh fakta bahwa faktor lingkungan lainnya, termasuk disfungsi endotel, peningkatan usia, stres, dan peradangan, meningkatkan kadar antigen VWF, yang juga meningkatkan risiko kejadian trombotik. 5 hubungan antara beberapa polimorfisme nukleotida tunggal dan mutasi pada gen VWFkadar VWF, dan MI dan stroke sebelumnya telah diselidiki oleh banyak kelompok. 6 Banyak dari studi ini hanya mempertimbangkan tingkat antigen VWF dan tidak memperhitungkan fungsi VWF. Satu-satunya bukti tidak langsung bahwa VWF secara kausal berkaitan dengan kejadian trombotik adalah temuan bahwa pasien dengan VWD dengan kadar VWF <30% dari normal memiliki pengurangan risiko stroke iskemik dan MI dibandingkan dengan populasi umum. 7

Xu et al menyelidiki struktur solusi dari domain C4 VWF, yang terletak di C-terminus VWF. Mereka menyajikan struktur pertama dari 6 domain tipe C dari protein VWF. Bagian ini diketahui mengikat integrin α IIb β 3 pada trombosit dan penting untuk fungsionalitas VWF. Mereka menunjukkan bahwa penggantian Phe ke Tyr pada posisi 2561 lebih cenderung memiliki efek pada pengaturan domain C4 dengan domain tetangga, daripada merusak pengikatan integrin trombosit. Ini mengungkapkan wawasan penting dalam struktur-fungsi VWF.

Penelitian oleh Schneppenheim et al memberikan bukti bahwa mutan GOF dari VWF mempengaruhi domain C4, yang berisi α IIb β 3 situs pengikatan, menyebabkan peningkatan agregasi trombosit, dan dengan demikian meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular. Selain itu, mereka mempelajari secara lebih rinci konsekuensi fungsional dari varian ini. Varian c.7682T> A; rs 35335161 dalam ekson 45 dari gen VWF dicirikan oleh substitusi Phe pada posisi 2561 oleh Tyr. Ini adalah varian dengan frekuensi pada populasi umum ∼10%. Mereka mempelajari terjadinya varian ini dalam Ludwigshafen Risk dan Cardiovascular Health Study, sebuah studi kasus-kontrol termasuk> 1700 pasien dengan penyakit jantung koroner (CAD) atau MI. 8 Pada kelompok pasien total, peningkatan Risiko CAD tidak ditemukan pada pembawa Tyr2561, tetapi pada subkelompok perempuan <55 tahun, varian dikaitkan dengan peningkatan risiko MI yang signifikan. Tyr 2561 pembawa juga memiliki peningkatan risiko kejadian kardiovaskular berulang. Dalam analisis tabel kehidupan, pembawa Tyr2561 memiliki serangan awal MI yang signifikan. Berdasarkan temuan epidemiologis ini, penulis juga mempelajari fungsionalitas dan patofisiologi varian ini dengan teknik canggih menggunakan tes pengikatan reseptor VWF-platelet statis dan pengujian berbasis geser. Menggunakan rekombinan Tyr 2561-VWF, mereka menunjukkan bahwa varian Tyr 2561 menghasilkan peningkatan α IIb β 3 3 mengikat dan agregasi platelet. Spektra dichroism sirkular dari Tyr 2561 menunjukkan peningkatan sensitivitas geser VWF.

Ini adalah studi pertama yang melaporkan varian fungsional VWF yang dikaitkan dengan peningkatan risiko trombosis arteri. Ini adalah pengamatan yang menarik dan lebih lanjut yang mengarah ke peran penting VWF dalam trombosis arteri. Seperti yang ditunjukkan oleh penulis sendiri, hasil ini perlu dikonfirmasi dalam studi epidemiologi yang lebih besar. Sejauh ini, skrining untuk varian ini untuk mengidentifikasi individu yang berisiko tinggi terhadap penyakit kardiovaskular tidak dibenarkan, terutama karena peningkatan risiko hanya ditemukan pada subkelompok pasien tertentu.

Catatan Kaki

telah menerima hibah tidak terbatas dari CSL Behring dan Shire untuk studi tentang VWD. Dia adalah seorang konsultan untuk UniQure, NovoNordisk, dan Shire, di mana bayarannya pergi ke universitas. Dia adalah anggota DSMB untuk studi dari Roche.

Download Jurnal Disini

Tags: