Jurnal Internasional Tropisme PCNSL: apakah ini semua tentang autoantigen?

Download Jurnal Disini

Dalam edisi Darah ini, Thurner et al mengidentifikasi bahwa dua pertiga pasien dengan limfoma sistem saraf pusat primer (PCNSL) memiliki reseptor sel B (BCR) khusus untuk 2 autoantigen, SAMD14 dan neurabin-1. Antigen-antigen ini terutama diekspresikan dalam sistem saraf pusat (CNS), yang diinduksi aktivasi jalur BCR yang kuat, dan oleh karena itu autorecognition merupakan penjelasan yang menarik untuk tropisme penyakit SSP. 1

Hiper- N -Glycosylated autoantigen-mediated tropic CNS tropism. (A) sel PCNSL berasal dari sel B keluar pusat germinal yang secara istimewa mengekspresikan BCR menggunakan gen IGVH-4-34 yang diketahui menghasilkan antibodi dengan autoreaktivitas yang meningkat. Selain aktivasi BCR yang seragam dengan mutasi CD79Bsel-sel PCNSL sering menunjukkan cooccurring ] MYD88L265P dan jarang mutasi CARD11keduanya merupakan perubahan genetika yang diketahui terkait dengan kegagalan toleransi dan kelangsungan hidup sel B yang mengenali autoantigen (lebih rendah) .Dalam edisi Darah , Thurner et al mengidentifikasi bahwa pasien PCNSL menunjukkan hiper N -glikosilasi bentuk SAMD14 dan neurabin-1 dengan ekspresi tinggi di jaringan SSP (atas). (B) Thurner dkk menemukan bahwa BCR sel PCNSL mengenali hiper- N -bentuk glikosilasi dari SAMD14 dan neurabin-1, memberikan penjelasan yang menarik bahwa mereka memiliki peran kanonik dalam tropisme CNS ini. penyakit. (C) Konsep terapi bertarget yang diarahkan BCR. Toksin terikat pada epitop neurabin-1 yang kemudian terikat secara khusus pada sel-sel tumor.

PCNSL adalah varian ekstranodal langka dari sel B limfoma non-Hodgkin yang hadir sebagai infiltrasi Epstein- Sel-sel limfoma negatif virus (EBV ) di parenkim otak, leptomeninges, sumsum tulang belakang, atau mata tanpa bukti penyakit sistemik. Histologi PCNSL yang paling sering adalah limfoma sel B besar difus (DLBCL). EBV yang berbeda secara etiologis + terjadi pada pasien immunocompromised. Meskipun keadaannya terbatas, PCNSL secara klinis adalah penyakit yang agresif dengan hasil yang suram karena tanggapan yang lebih rendah terhadap rejimen pengobatan yang diturunkan secara empiris. Pemahaman mekanistik yang lebih baik tentang patogenesis penyakit dapat mengarah pada pilihan terapi baru yang ditargetkan untuk pasien dengan kebutuhan klinis yang tidak terpenuhi.

Secara genetik, PCNSLs sering menunjukkan inaktivasi bialelal dari penekan tumor CDKN2Aaktivasi BCR yang hampir seragam – dan jalur pensinyalan reseptor seperti Pulsa melalui cooccurring CD79B dan MYD88 (L265P) mutasi, dan perubahan tambahan pada regulator hilir, seperti inaktivasi TNFAIP3 dan mutasi onkogenik pada CARD11di samping seringnya mendapatkan kedua ligan PD-1. 2 2 Tanda tangan genetika koordinat lengkap PCNSLs memiliki kemiripan yang mirip dengan ABC DLBCL yang ditentukan secara genetika. subtipe (C5-DLBCL dalam Chapuy et al 3; C5-DLBCL dalam Schmitz et al 4).

. Penelitian sebelumnya telah menetapkan asal-usul PCNSLs dari pengalaman pusat germinal enced B sel dengan gen immunoglobulin disusun ulang dan hypermutated, pensinyalan BCR fungsional meskipun hypermutation sedang berlangsung, dan blok dalam rekombinasi beralih kelas dan ekspresi permukaan imunoglobulin M (IgM) berikutnya yang dibatasi. 5[19459090] 6 [19659016] Karena jaringan otak tidak mengandung pusat germinal, saat ini PCNSL diperkirakan berasal dari sel B ganas yang berubah di luar SSP dengan migrasi ke otak selanjutnya. Mekanisme tropisme CNS ini tidak diketahui.

Khususnya, sel-sel PCNSL memiliki repertoar rantai berat wilayah variabel imunoglobulin terbatas dengan preferensi penggunaan rantai berat imunoglobulin spesifik, yang dikodekan oleh gen IGVH4-347 yang juga sebagian besar ditemukan di DLBCLs ABC positif IgM dan terkait dengan autoreaktivitas. 8 Sering terjadi MYD88L265P dan jarang terjadi [19455] CARD mutasi pada PCNSL 3 menyediakan mekanisme tambahan untuk kegagalan toleransi terhadap autoantigen dalam sel B yang ditransformasi ini (lihat gambar panel A). 9 Temuan ini, dipasangkan dengan pengetahuan bahwa BCR reseptor berfungsi penuh, memicu spekulasi bahwa rangsangan antigen kronis yang dimediasi autoantigen yang diturunkan CNS berperan sebagai faktor sentral dalam patogenesis PCNSL dan biarkan Thurner dkk mencari autoantigen turunan CNS spesifik yang menggerakkan sel B tivation dan mungkin memicu tropisme SSP penyakit (lihat panel B). Upaya-upaya sebelumnya untuk menemukan autoantigen spesifik dalam PCNSLs telah mengidentifikasi BCR autoreaktif poliklonal. 10

Di sini, Thurner dkk mengkloning dan mengekspresikan fragmen Fab dari 12 BCR yang berasal dari pasien PCNSL dan menggunakan BCR rekombinan ini untuk digunakan skrining susunan protein besar dengan> 7300 protein untuk mengidentifikasi hiper- N -glikosilasi steril yang mengandung protein bermotif α bermotif domain 14 (SAMD14) dan protein pengikat F-actin F-actin neural-specific 1 (neurabin-1) sebagai 2, sangat di jaringan SSP diekspresikan, autoantigen diduga di PCNSLs. Yang penting, BCR rekombinan dari 12 DLBCL sistemik, 19 sel mantel, dan 31 limfoma folikel tidak bereaksi silang, menggarisbawahi spesifisitas antigen ini untuk BCR yang diturunkan PCNSL. Yang menarik, Thurner dkk menemukan bahwa pasien PCNSL memendam bentuk SAMD14 dan neurabin-1 hiper-glikosilasiberbeda dengan jaringan kontrol, termasuk limfoma testis primer yang terkait secara genetik (PTL), limfoma SSP sekunder. (SCNSL), atau jaringan otak pasien multiple sclerosis (lihat gambar panel A). Ini mendorong penulis untuk mengidentifikasi situs glikosilasi baru atipikal di masing-masing protein masing-masing. Hyper- N -glycosylated SAMD14 / neurabin-1 tidak hanya ditemukan pada lisat sampel PCNSL dengan SAMD14 / neurabin-1 BCR reaktif tetapi juga, pada tingkat lebih rendah, ditemukan dalam sirkulasi sel darah normal dari garis keturunan lain. , meningkatkan spekulasi mengenai sel pendiri yang membawa perubahan genetik yang menyebabkan situs glikosilasi baru. Melalui serangkaian penelitian in vitro, penulis mengkonfirmasi spesifisitas antigen, aktivasi jalur BCR yang bergantung pada antigen, dan menunjukkan bahwa ikatan ligan memberikan keuntungan proliferasi. Khususnya, sepertiga pasien PCNSL memiliki antibodi anti-SAMD14 / neurabin-1 dalam serum dan cairan serebrospinal. Terakhir, Thurner dkk mengeksplorasi ide untuk menggabungkan epitop pengikatan BCR dari neurabin-1 dengan racun dan menguji kemanjuran dan spesifisitas terapi yang diarahkan BCR ini dalam model sel-sel DLBC tipe ABC terkait (lihat panel gambar C ). Studi-studi in vitro ini saat ini hanya sebuah studi konsep bukti, tetapi mungkin membuka jalan bagi paradigma terapi bertarget yang menarik yang memanfaatkan ligan terikat toksin terhadap BCR spesifik pada penyakit yang suram ini dan gangguan terkait.

Studi ini oleh Thurner et al memberikan wawasan baru tentang patogenesis potensial penyakit langka dan suram. Khususnya, bukti antigen spesifik memberikan penjelasan yang menarik untuk tropisme sel B dengan kegagalan toleransi yang diinduksi secara genetis dengan mengenali hiper- [SAM9004/N-19459006] -glikosilasi SAMD14 / neurabin-1 karena CNS memiliki ekspresi tertinggi dari semuanya. autoantigen (lihat panel gambar B). Studi mekanistik selanjutnya pada tikus perlu diikuti dan harus bertujuan untuk memberikan bukti eksperimental limfomagenesis postulat. Meskipun temuan ini menjadi langkah maju, kami masih belum memiliki pemahaman yang komprehensif tentang basis molekuler yang mungkin dari tropisme CNS. Bahkan jika studi mekanistik pada tikus mengkonfirmasi aspek-aspek tertentu dari limfomagenesis yang dipostulatkan, kita tidak tahu apa antigen yang diduga dalam kasus PCNSL yang tersisa. Tidak adanya hiper N -glikosilasi bentuk SAMD14 dan ekspresi neurabin-1 di SCNSL dan PTL yang sering kambuh di otak, dan kemungkinan penyakit sel B lainnya dengan tropisme CNS seperti tropisme SSP seperti Burkitt lymphoma atau B -sel leukemia limfoblastik akut, menunjukkan bahwa autoantigen yang berbeda dan / atau mekanisme juga harus memainkan peran yang memerlukan penelitian lebih lanjut.

Tags: