Jurnal Internasional Toolkit BH3-mimetik memandu penggunaan masing-masing dari BCL2 dan MCL1 BH3-mimetics pada pengobatan myeloma

Download Jurnal Disini

BH3 mimetik adalah obat yang menjanjikan untuk keganasan hematologi yang memicu kematian sel dengan mempromosikan pelepasan anggota keluarga BCL2 proapoptotik dari protein antiapoptotic. Mieloma multipel dianggap sebagai penyakit yang bergantung terutama pada MCL1 untuk bertahan hidup, yang sebagian besar didasarkan pada penelitian yang menggunakan jalur sel. Kami menggunakan toolkit BH3-mimetik untuk mempelajari ketergantungan pada BCL2, BCLXL, atau MCL1 dalam sel plasma ganas dari 60 pasien. Dependensi dianalisis menggunakan BH3 mimetics cell-death clustering oleh k-means. Di seluruh kohort pasien, ketergantungan BCL2 kebanyakan ditemukan pada subkelompok CCND1 (83%). Sebagai catatan, ketergantungan MCL1 meningkat secara signifikan dari 33% saat diagnosis menjadi 69% saat kambuh, menunjukkan plastisitas ketergantungan seluler yang mendukung ketergantungan MCL1 saat kambuh. Selain itu, 35% dari keseluruhan sampel pasien menunjukkan ketergantungan pada BCL2 / MCL1 atau BCLXL / MCL1. Akhirnya, kami mengidentifikasi sekelompok pasien yang tidak ditargetkan oleh salah satu dari BH3 mimetik, terutama pada diagnosis pada pasien yang tidak menyajikan translokasi berulang umum. Secara mekanis, kami menunjukkan bahwa BAK sangat penting untuk kematian sel yang disebabkan oleh MCL1 mimetik A1210477, sesuai dengan perlindungan dari kematian sel yang diamati oleh BAK knock-down, serta gangguan lengkap dan awal kompleks MCL1 / BAK pada perawatan A1210477. Menariknya, kompleks ini juga dipisahkan dalam sel yang tahan A1210477, tetapi BAK gratis secara bersamaan ditangkap kembali oleh BCLXL, mendukung peran BCLXL dalam resistensi A1210477. Kesimpulannya, penelitian kami membuka jalan untuk secara rasional menggunakan mimetik venetoclax dan / atau MCL1 BH3 untuk evaluasi klinis pada mieloma pada diagnosis dan relaps.

Download Jurnal Disini

Tags: