Jurnal Internasional TLT-1: tolong lepaskan aku, biarkan aku pergi

Download Jurnal Disini

Dalam edisi ini Darah Morales-Ortíz et al menetapkan reseptor pemicu yang diekspresikan dalam sel myeloid (TREM) -seperti transkrip-1 (TLT-1) sebagai risiko independen faktor untuk sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), dan mereka menunjukkan dalam model murine dari cedera paru akut (ALI) bahwa TLT-1 memediasi deposisi fibrinogen di paru-paru dan memfasilitasi rilis platelet-neutrofil selama transmigrasi. 1

Representasi skematik respons paru-paru terhadap perawatan intranasal lipopolisakarida (LPS) pada (A) tipe liar dan (B) TLT-1 KO (KO) tikus. (C) Perawatan intravena dengan sTLT-1 menyelamatkan respon LPS pada tikus TLT-1 KO. Ilustrasi profesional oleh Patrick Lane, ScEYEnce Studios.

TLT-1 adalah protein transmembran tipe-1 yang sangat dan eksklusif diekspresikan dalam megakaryocytes dan trombosit. 24 [19659011] Secara struktural, ini terdiri dari satu domain variabel imunoglobulin tunggal di wilayah ekstraselulernya, domain transmembran, dan ekor sitoplasma yang mengandung 2 residu tirosin yang sangat lestari, 1 di antaranya ditemukan dalam motif penghambatan berbasis imunoreptor-tirosin (ITIM) urutan konsensus (I / V / LxYxxL / V, di mana x mewakili setiap asam amino), dan yang lainnya ditemukan dalam urutan seperti ITIM. 5 Fosforilasi residu tirosin ini menyediakan situs docking untuk Src homologi-2 (SH-2) domain-mengandung tirosin fosfatase Shp1 dan Shp2 di platelet teraktivasi. 34

TLT-1 disimpan dalam α-butiran dan mungkin di kompartemen trombosit lain , dan dengan cepat diregulasi ke permukaan o platelet yang teraktivasi. 46 Bentuk yang dapat larut dari TLT-1 (sTLT-1) juga ada, kadar plasma di antaranya meningkat secara signifikan pada sepsis. 7 [19659011SebagianbesarsTLT-1dilepaskandaripermukaantrombosityangdiaktifkandansisanyaadalahisoformalternatifyangdisambungdandisimpandariα-butiranWashingtonetal7 sebelumnya menunjukkan bahwa TLT-1 mengikat fibrinogen, yang mereka selidiki lebih lanjut dan yang menonjol dalam studi Morales-Ortíz et al. Namun, meskipun tingkat tinggi TLT-1 pada permukaan trombosit teraktivasi, yang mengikat fibrinogen, tikus yang kekurangan TLT-1 menunjukkan hanya diatesis perdarahan kecil, yang menimbulkan pertanyaan ini: Apa fungsi fisiologis dari fibrinogen platelet yang sangat melimpah ini? reseptor? Jawaban dari Morales-Ortíz et al adalah bahwa ia mengatur transmigrasi neutrofil dalam kondisi peradangan.

Hipotesis yang mendukung penelitian oleh Morales-Ortíz et al adalah bahwa platelet TLT-1 mengatur perkembangan ALI / ARDS. Para penulis menunjukkan secara retrospektif bahwa pasien ARDS dengan tingkat plasma sTLT-1> 1200 pg / mL memiliki 91% peningkatan risiko kematian dibandingkan dengan pasien dengan <1200 pg / mL. Pasien dengan <80 000 platelets/μL or coagulation failure had significantly lower survival rates than those with> 80 000 trombosit / μL dan koagulasi utuh. Namun, parameter ini tidak mempertahankan signifikansi ketika dikontrol untuk kovariat lain, termasuk usia, volume ventilator, kreatinin, dan skor Akut Fisiologi dan Evaluasi Kesehatan Kronis III, sedangkan kadar sTLT-1 menghasilkan, menyediakan prediktor independen mortalitas yang lebih baik daripada trombosit menghitung atau kegagalan koagulasi. Temuan ini menunjukkan bahwa trombosit yang diturunkan sTLT-1 memainkan peran dalam mekanisme yang mendasari perkembangan penyakit, yang penulis dieksplorasi melalui penggunaan model murine dari lipopolisakarida (LPS) -induced ALI (lihat gambar). Tikus yang kekurangan TLT-1 diperlakukan secara intranasal dengan LPS menunjukkan peningkatan pendarahan alveolar, penundaan transmigrasi neutrofil, dan akumulasi dalam jaringan interstisial paru, yang semuanya berhubungan dengan penurunan deposisi fibrinogen dan peningkatan kerusakan jaringan paru dibandingkan dengan tikus kontrol yang mengekspresikan TLT-1. Menariknya, tidak adanya TLT-1 pada trombosit menghasilkan konjugat neutrofil platelet secara signifikan lebih dan berkorelasi dengan peningkatan nekrosis neutrofil. Interpretasi adalah bahwa TLT-1 entah bagaimana melepaskan trombosit dari neutrofil ketika mereka berpindah ke interstitium melalui mekanisme yang tampaknya melibatkan trombosit menempel fibrinogen dengan cara TLT-1-dependent, rincian yang tetap ambigu. Infus sTLT-1 secara intravena ke dalam tikus defisien TLT-1 diambil dan dideteksi pada permukaan trombosit, dan menyelamatkan respon ALI pada tikus ini.

Secara kolektif, temuan dari Morales-Ortíz et al penelitian tidak hanya menetapkan TLT-1 sebagai indikator prognostik baru dari ARDS tetapi juga mengidentifikasi pemain baru yang penting dalam perkembangan kondisi ini. Seperti dalam semua sains yang baik, pertanyaan tambahan muncul, yang paling penting adalah bagaimana TLT-1 mengatur interaksi trombosit-neutrofil dan transmigrasi, apakah reseptor-counter dari TLT-1 ada pada neutrofil dan jalur sinyal hilir yang dipicu di kedua trombosit dan neutrofil. mengikuti pertunangan, dan konjugasi sTLT-1-fibrinogen yang mengikat pada sel-sel endotel dan di dinding pembuluh darah. Studi ini meletakkan dasar untuk penyelidikan klinis-ilmiah lebih lanjut ke dalam peran fungsional TLT-1 dalam kesehatan dan penyakit.

Download Jurnal Disini

Tags: