Jurnal Internasional Tinja dapat melembutkan GVHD | Jurnal Darah

Download Jurnal Disini

Dalam edisi ini Darah Swimm et al melaporkan bahwa metabolit indole tryptophan yang diproduksi oleh usus mikrobioma membatasi penyakit graft-versus-host (GVHD). Dalam model tikus GVHD, mereka menemukan bahwa indoles bertindak melalui interferon tipe I (IFN) untuk membatasi kemoterapi dan radioterapi yang menyebabkan kerusakan pada epitelium usus. 1

Dalam situasi sehat (A), homeostasis usus dipertahankan oleh keseimbangan yang halus antara faktor-faktor yang berasal dari diet dan dimetabolisme oleh bakteri komensal, seperti indoles dan asam lemak rantai pendek (SCFAs) yang menekan sel T autoreaktif dan menstimulasi fungsi penghalang epitel (langsung melalui peningkatan regulasi tipe 1 IFN dan melalui IL-22) dan produksi defensins dan peptida antimikroba (AMPs) yang menekan pertumbuhan bakteri patogen. Dalam allo-HSCT (B), kemoterapi dan radioterapi merusak epitelium usus dan mikrobioma secara langsung dan tidak langsung dengan mempengaruhi asupan makanan secara negatif. Neutropenia memerlukan penggunaan antibiotik, yang juga dama gesekan microbiome. Bersama-sama, faktor-faktor ini mengganggu keseimbangan homeostatik usus, yang mengarah ke peradangan, masuknya sel-sel T alloreaktif (T) dan neutrofil (N), mucositis, translokasi bakteri, dan GVHD.

Hubungan antara ahli hematologi transplantasi dan mereka mikrobiota usus pasien memiliki pasang surutnya tetapi tidak pernah sebagus tahun-tahun sebelumnya. Mengambil keuntungan dari teknologi baru yang tidak lagi bergantung pada kultur untuk menentukan komposisi mikrobioma usus, Jenq, Taur, dan rekan menunjukkan bahwa transplantasi sel induk hematopoietik alogenik (allo-HSCT) dikaitkan dengan hilangnya keragaman mikroba usus yang mendahului perkembangan GVHD dan memiliki prognosis yang buruk. 23 Penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa ketika keluarga bakteri tertentu seperti Ruminococcaceae dan Lachnospiracaea dipertahankan, risiko untuk mengembangkan GVHD berkurang secara signifikan. . Memang, sifat pelindung epitelium usus telah dianggap berasal dari bakteri kelas Clostridiales (yang Ruminococcaceae dan Lachnospiracaea milik). Melalui produksi butyrat asam lemak rantai pendek, bakteri ini mengaktifkan sel T regulator. Selain itu, butirat melindungi sel-sel epitel usus terhadap apoptosis dan meningkatkan sambungan sel epitel, sehingga mempertahankan fungsi penghalang epitel. Dalam GVHD eksperimental, suplementasi butyrate dimitigasi GVHD 4 Jadi, meskipun bakteri usus masih dapat menyebabkan kerusakan ketika mereka mentranslokasi epitel usus yang meradang dan rusak, modulasi imun dan homeostasis epitel yang mempromosikan sifat mikrobioma usus semakin meningkat. diakui dan dirangkul (lihat gambar).

Pertanyaan penting yang harus dijawab adalah apakah homeostasis usus dan epitelial dipertahankan oleh spesies bakteri individu atau oleh keragaman masyarakat. Swimm et al mungkin telah menambahkan sepotong teka-teki, dengan menunjukkan bahwa indoles, baik yang diproduksi di usus oleh Escherichia coli atau ditambahkan sebagai senyawa (indole derivative indole-3-carboxaldehyde [ICA]) meredakan GVHD dengan cara yang tergantung dosis. Dalam serangkaian percobaan yang komprehensif, mereka menunjukkan bahwa indol menginduksi tipe I IFN gen dalam sel epitel, sedangkan pada tikus knockout IFN-I reseptor yang menerima terapi iradiasi subletal (tanpa HSCT), efek proteksi epitelium usus indoles dibatalkan. Indola adalah metabolit dari triptofan, asam amino esensial yang dimetabolisme oleh bakteri komensal yang mengekspresikan tryptophanase. Swimm et al menggunakan E coli sebagai komensal yang menghasilkan indole dalam percobaan mereka (dan mutan yang tidak memiliki gen tryptophanase). E coli milik keluarga Enterobacteriaceae; komensia usus lain yang menghasilkan indoles adalah, misalnya, Enterococcus faecalis (Enterococcaceae) dan Clostridium sporogenes (Clostridiaceae). Pengamatan Swim et al bahwa bakteri-diproduksi indoles dan turunan indole yang diberikan secara eksogen mengurangi GVHD menunjukkan bahwa sumber indole dan derivate indole kurang penting dan bahwa bakteri penghasil indol lainnya mungkin memiliki efek yang sama. Dengan kata lain, selama microbiome sebagai komunitas menyediakan indoles untuk melindungi epitelium usus terhadap kemoterapi- atau radioterapi-diinduksi kerusakan, komposisi yang tepat dari microbiome mungkin kurang penting.

Indoles telah terbukti meningkatkan ketat persimpangan antara sel epitel dan menegakkan penghalang epitel di usus. 5 Selain efek langsung pada epitelium usus, Swimm et al melaporkan bahwa indoles menginduksi toleransi (bukan anergi) sel T limpa. Sejauh mana toleransi sel T berkontribusi pada efek mitigasi GVHD dari indoles masih belum jelas. Meskipun ditoleransi sel T limpa pada tikus yang diinduksi indole bisa memiliki efek sistemik, GVHD hati tidak terpengaruh oleh indoles. Selain itu, indoles tidak secara signifikan mengurangi masuknya sel T donor alloreaktif ke usus atau hati (hanya ke paru-paru), sedangkan sitokin proinflamasi dan kemokin secara signifikan berkurang pada usus tikus yang diinduksi indole. Dengan demikian, meskipun reaktivitas sel-T alogenik secara signifikan berkurang pada tikus yang diinduksi indole atau ICA, tetap harus ditentukan apakah ini secara langsung mempengaruhi keparahan GVHD. Sel limfoid bawaan yang dapat diaktifkan oleh indoles melalui reseptor-Ahr mereka untuk menghasilkan interleukin-22 (IL-22) tampaknya tidak memainkan peran penting dalam mengurangi GVHD dalam model ini. 1

Swimm et al adalah yang pertama menunjukkan efek mitigasi GVHD oleh indole yang berasal dari bakteri. Data ini menambah semakin banyak bukti bahwa metabolit bakteri komensal mungkin penting untuk mempertahankan homeostasis barrier epitel dalam konteks allo-HSCT dan GVHD. Meskipun secara historis fokus di laboratorium dan klinik telah pada alloreactivity T-sel, minat dalam mekanisme patofisiologi lainnya dari GVHD berkembang, dan memang seharusnya demikian, karena kemajuan klinis yang relevan dalam pencegahan dan pengobatan GVHD manusia belum dilakukan dalam dekade terakhir. . Sebagai konsekuensi dari minat dalam efek menguntungkan dari bakteri komensal, uji klinis telah dimulai di mana dampak modulasi diet (untuk mempertahankan persediaan asam amino esensial seperti triptofan), pengurangan penggunaan antibiotik (untuk mengurangi kerusakan microbiome), suplemen metabolit (misalnya, butirat), dan modulasi mikrobiom melalui transplantasi mikrobiota tinja (melalui kapsul, tabung nasoduodenal, atau enema) dipelajari. 6 Meskipun data praklinis cukup menjanjikan dan ICA dapat dibeli dengan mudah melalui eBay, adalah yang paling penting bahwa kita “jangan mencoba ini di rumah” dan sebagai gantinya mempelajari jenis intervensi ini dalam konteks uji klinis sehingga kita dapat belajar dan beradaptasi.

Download Jurnal Disini

Tags: