Jurnal Internasional Tikus tidak lagi kebal terhadap obat imunomodulator

Download Jurnal Disini

Dalam edisi ini Darah Fink et al melaporkan bahwa perubahan asam amino tunggal dalam sereblon (CRBN), target langsung thalidomide dan turunannya, memberikan kepekaan terhadap imunomodulator obat-obatan pada tikus. 1

Pada tikus, residu isoleusin di sereblon mungkin secara sterically bentrok dengan protein substrat, termasuk CK1α. Dengan menggunakan perubahan asam amino I391V tunggal, Fink et al merekayasa model tikus yang sensitif terhadap efek obat imunomodulator. Ilustrasi profesional oleh Patrick Lane, ScEYEnce Studios, berdasarkan sketsa oleh James Sanchez, Kota Harapan.

Beberapa obat telah mengalami comeback yang sama dengan thalidomide. Itu adalah obat penenang yang diakui yang ditarik dari pasar ketika efek teratogeniknya diketahui. Thalidomide kini telah menemukan peran baru sebagai obat imunomodulator untuk multiple myeloma (MM). Tapi semua comeback cukup terbatas, dan thalidomide sebagian besar telah berhasil oleh turunannya lenalidomide dan pomalidomide, yang memiliki potensi lebih besar dan lebih sedikit efek samping.

Lenalidomide menunjukkan kemanjuran untuk limfoma sel mantel selain MM, dan memiliki aktivitas yang sangat kuat terhadap myelodysplastic syndrome (MDS) dengan penghapusan kromosom 5q (del5 (q)), menghasilkan pengampunan cytogenetic lengkap sekitar 50%. 23 Namun, penelitian tentang obat imunomodulator telah terhalang oleh fakta bahwa mereka tidak aktif dalam model tikus. 4 Telah ditemukan bahwa residu isoleusin di murine CRBN, meskipun tidak memblokir pengikatan obat imunomodulator ke CRBN, mengarah ke bentrokan sterik antara CRBN. dan protein substratnya. 5 Perubahan asam amino tunggal ke asam amino asam amino yang sesuai (yaitu, I391V) memungkinkan degradasi bergantung lenalidomide dari kasein kinase 1α (CK1α) pada manusia. l (5q) MDS. CK1α adalah pengatur negatif p53 6 dan menunjukkan ekspresi haploinsufficient dalam del (5q) MDS, 7 mungkin menjelaskan jendela terapi lenalidomide pada penyakit ini.

Perkembangan model tikus dengan perubahan asam amino I391V di CRBN (CRBN I391V) telah dilaporkan oleh Fink et al. Para penulis menegaskan bahwa sel yang diperlakukan lenalidomide dan pomalidomide dari strain tikus ini menunjukkan penurunan protein substrat yang dikenal seperti Ikzf1 dan Zfp91. Mereka juga menegaskan in vitro bahwa sel T yang diisolasi dari tikus mutan homozigot dan heterozigot menunjukkan peningkatan produksi interleukin-2 pada pengobatan dengan lenalidomide atau pomalidomide, tetapi kontribusi sel T untuk keefektifan anti kanker dari kelas obat ini masih tetap menjadi pertanyaan terbuka. . Yang penting, degradasi protein substrat terjadi sama dalam vivo dengan pemberian turunan thalidomide. Namun, dosis tinggi diperlukan (misalnya, 50 mg / kg lenalidomide) untuk mencapai efek maksimum. Tingkat metabolisme yang lebih tinggi dari obat-obatan ini pada tikus dapat menjelaskan kebutuhan akan dosis tinggi. Tidak jelas bagaimana temuan ini akan mempengaruhi relevansi klinis dari model.

Para penulis juga mengeksplorasi efek lenalidomide pada sel hematopoietik, dan mereka menemukan penurunan jumlah sel darah putih total, penurunan jumlah trombosit, dan lainnya. efek pada hematopoiesis asli. Ketersediaan model murine untuk mempelajari toksisitas dan dampak jangka panjang dari obat imunomodulator berharga (sambil mempertimbangkan masalah pemberian dosis tinggi), terutama karena obat ini dapat digunakan untuk waktu yang lama pada pasien, baik sebagai terapi pemeliharaan atau mungkin dalam kondisi prekursor seperti membara MM.

Selain itu, para peneliti menggunakan CRBNI391V model mereka untuk menunjukkan peran lenalidomide dalam mendegradasi CK1α (lihat gambar) dan efikasi terapeutiknya yang terkait dengan kehadiran gen Tp53 utuh, karena penghapusan heterozigot Tp53 cukup untuk menyebabkan resistensi lenalidomide di Csnk1α1 +/−CrbnI391V tikus. Menariknya, pomalidomide dan obat imunomodulator lainnya yang diuji tidak mempengaruhi ekspresi CK1α, 5 mendukung gagasan bahwa perbedaan halus pada pengikatan obat imunomodulator dengan CRBN dapat mempengaruhi preferensi substrat serta memberikan alasan untuk produksi generasi selanjutnya. obat imunomodulator.

Akhirnya, model tikus yang dibuat untuk membantu kita memahami asal-usul cacat anggota tubuh yang terinduksi thalidomide juga dapat membantu kita memahami efek terapeutik, karena sebenarnya, CRBN diidentifikasi dalam studi target teratogenisitas thalidomide. [19659028] 8 Lenalidomide menyebabkan cacat anggota tubuh pada monyet tetapi tidak memiliki efek pada tikus. 9 Apakah versi murine dari CRBN dibalik perbedaannya? Para penulis diperlakukan CrbnI391V / I391V tikus dengan thalidomide atau lenalidomide dan, meskipun tingkat tinggi kehilangan janin dilaporkan, mereka mencatat bahwa tandu dibawa ke istilah umumnya memiliki morfologi normal. Para penulis menyatakan bahwa “perbedaan spesifik spesies tertentu dalam urutan target hilir, konsekuensi fenotipik degradasi mereka, atau ketergantungan mereka pada residu Crbn selain I391V” dapat menjelaskan tidak adanya cacat lahir tertentu.

Memang, Eichner et al 10 melaporkan bahwa obat imunomodulator mengalahkan CRBN untuk mengikat CD147 dan MCT1, sebuah kompleks yang mempromosikan fungsi biologis termasuk angiogenesis dan ekspor laktat. Gangguan ini mengarah pada destabilisasi kompleks CD147 / MCT1. Obat imunomodulator tidak berpengaruh pada tingkat protein CD147 / MCT1 pada sel tikus. 10 Sebaliknya, pada ikan zebra, yang sensitif terhadap efek teratogenik thalidomide, menyebabkan hilangnya CD147 phenocopied 10 Untuk kedua studi toksisitas dan efikasi, penting untuk menilai apakah CrbnI391V tikus sensitif terhadap imunomodulator obat yang diinduksi dari CD147 / MCT1 dan, jika tidak, yang mutasi lebih lanjut (di CRBN atau di tempat lain) akan membuat peka tikus. Namun demikian, CrbnI381V tikus diperkenalkan dalam artikel oleh Fink et al merupakan langkah pertama yang signifikan dalam memungkinkan penelitian obat imunomodulator dalam model mouse dan harus membantu mengatasi sejumlah pertanyaan sehubungan dengan mekanisme aksi dan toksisitas.

Download Jurnal Disini

Tags: