Jurnal Internasional Tiga target dalam 1 tembakan melawan perlawanan ibrutinib

Download Jurnal Disini

Dalam edisi Darah Dobrovolsky et al menjelaskan kemanjuran in vitro dan in vivo dari sebuah molekul kecil baru yang menginduksi degradasi selektif Bruton tyrosine kinase (BTK), IKZF1, dan IKZF3, 3 protein penting untuk kelangsungan hidup banyak keganasan sel-B. 1

PROTAC yang dirancang oleh Dobrovolsky et al mengarah pada degradasi tiga kali lipat dari BTK, IKZF1, dan IKZF3 melalui Ub dan degradasi yang diakibatkan oleh proteasome. Molekul kecil ini menurunkan protein BTK bermutasi WT dan C481S dan mengatasi resistensi ibrutinib pada keganasan sel B in vivo. CRBN, cereblon; PDX, xenograft yang diturunkan pasien; Ub, ubiquitination; WT, tipe liar. Ilustrasi profesional oleh Somersault18: 24.

Pengembangan terapi bertarget baru-baru ini membuka area baru dalam pengobatan kanker. Pada keganasan sel B yang agresif, seperti limfoma sel mantel (MCL), inhibitor selektif terhadap BCL2 (venetoclax) atau BTK (ibrutinib) memberikan kemanjuran yang belum pernah terjadi sebelumnya sebagai agen tunggal. 23 Namun demikian, beberapa mekanisme resistensi intrinsik atau adaptif terhadap inhibitor selektif ini, termasuk aktivasi jalur kompensasi dan akuisisi mutasi, baru-baru ini dijelaskan. Selain itu, penelitian retrospektif mengungkapkan hasil yang buruk untuk pasien MCL relaps / refrakter ibrutinib, 4 menyoroti kebutuhan mendesak untuk strategi terapi baru yang mencegah pengembangan resistensi obat tersebut.

Dobrovolsky et al merancang sebuah molekul kecil baru (DD) -03-171) selektif untuk protein BTK, berdasarkan pada platform proteolisis penargetan chimera (PROTAC). PROTAC terdiri dari 2 lengan, satu digunakan sebagai ligan untuk target spesifik dan yang lainnya sebagai ligan untuk “degrader,” keduanya diikat oleh linker. Struktur ini berhasil menargetkan protein spesifik untuk ubiquitinasi dan degradasi oleh proteasome. Dalam penelitian ini, penulis menggunakan inhibitor nonkovalen untuk menargetkan BTK dan mengaitkannya dengan obat imid imunomodulator (IMiD), ligan yang dijelaskan dengan baik untuk kompleks “degrader” ligase ubiquitin ligase sereblon / E3. Berbeda dengan inhibitor aktivitas kinase, PROTAC ini menyebabkan degradasi BTK kinase dan akibatnya menargetkan fungsi nonkatalitik tambahan dari protein ini. Yang penting, pengikatan degradator molekul kecil ini dapat terjadi secara tidak kovalen di lokasi mana pun pada target. Properti ini memungkinkan penulis untuk merancang molekul yang efisien untuk BTK tipe liar tetapi juga untuk C481S BTK, mutasi yang digambarkan sebagai pengikatan dan kemanjuran ibrutinib yang merusak serta menginduksi resistensi obat selanjutnya. 5 Selain itu, banyak IMiD yang hadir pada PROTAC menyebabkan degradasi IKZF1 / 3 yang bergantung pada sereblon, 2 faktor transkripsi penting pada keganasan sel-B. 6 Secara bersama-sama, Dobrovolsky dkk merancang triple-degrader selektif yang berpotensi mampu mengatasi resistensi ibrutinib (lihat gambar).

Melalui serangkaian percobaan elegan, penulis pertama kali menunjukkan kemanjuran molekul DD-03-171 di beberapa garis sel limfoma dan menunjukkan efek antiproliferatif, terlepas dari sensitivitas sel terhadap ibrutinib. Mengingat bahwa resistensi ibrutinib adalah masalah utama pada keganasan sel-B, hasil yang ditunjukkan dalam penelitian ini relevan secara klinis dan sangat menarik bagi bidang ini. Ketertarikan ini juga dapat diukur dengan publikasi beberapa laporan terbaru yang mengevaluasi platform PROTAC yang sama untuk menargetkan BTK dalam model seluler yang serupa. 79 Khususnya, Dobrovolsky et al adalah yang pertama memberikan data tentang kemanjuran PROTAC in vivo melalui eksperimen yang dilakukan di beberapa model xenograft yang diturunkan pasien. Perawatan PROTAC menghasilkan beban pengurangan tumor dan juga peningkatan kelangsungan hidup dalam xenograft yang diturunkan pasien dari pasien yang sebelumnya gagal dalam beberapa putaran terapi termasuk ibrutinib. Hasil ini mengkonfirmasi nilai in vivo dari degradasi molekul kecil, terutama untuk pasien tahan api ibrutinib yang hanya memiliki sedikit alternatif terapi.

Menurut penelitian skrining sebelumnya yang diterbitkan oleh kelompok yang sama, BTK muncul sebagai salah satu yang lebih efisien degradable kinase melalui platform PROTAC. Teknologi ini lebih lanjut membuka peluang baru untuk secara selektif mendegradasi protein lain, seperti yang baru-baru ini ditunjukkan dengan protein ekstromerminal bromodomain, 10 membuat PROTAC menjadi alat yang menarik untuk penelitian dasar dan klinis. Dengan menggabungkan efek molekuler dari 2 molekul yang disetujui oleh Food and Drug Administration AS (yaitu, ibrutinib dan IMiD lenalidomide), molekul kecil yang dikembangkan oleh Dobrovolsky et al memiliki potensi translasi yang meningkat dalam limfoma sel-B. Namun, beberapa tantangan masih ada sebelum memberikan akses chimera novel ini kepada pasien. Setelah validasi keamanan yang dapat diterima serta sifat farmakodinamik yang optimal untuk penggunaan in vivo, PROTAC harus menunjukkan keunggulan yang jelas dibandingkan dengan agen target yang berkarakteristik baik seperti lenalidomide atau venetoclax, keduanya sudah menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam kombinasi dengan ibrutinib pada awal klinis. fase.

Dengan menunjukkan kemanjuran strategi PROTAC untuk menangkal resistensi terapi yang ditargetkan pada limfoma in vivo, Dobrovolsky et al telah memberikan bukti konsep penting untuk pengembangan molekul kelas baru ini di masa depan arsenal terapeutik melawan kanker.

Download Jurnal Disini

Tags: