Jurnal Internasional Tiga pemogokan ke hemofilik sendi berdarah

Download Jurnal Disini

Dalam edisi ini Darah Wyseure et al mengidentifikasi bahwa aktivasi yang rusak inhibitor fibrinolisis thrombin-activatable (TAFI) mendorong perdarahan sendi pada hemofilia kongenital tetapi tidak didapat A. [19659002] 1

Pada individu yang sehat, koagulasi yang diinduksi oleh TF menyediakan pembentukan gumpalan cepat diikuti oleh ledakan sekunder dari pembentukan thrombin melalui FXI. Lonjakan thrombin sekunder ini memfasilitasi aktivasi TAFI, yang menghasilkan perlindungan gumpalan terhadap lisis prematur.Dalam hemofilia kongenital yang berat, tidak adanya FVIII mengarah ke cacat tripel: formasi bekuan tertunda, absen sekunder thrombin sekunder yang dimediasi, dan akibatnya aktivasi tidak ada dari TAFI. Sebaliknya, hemofilia yang didapat hanya merupakan defek koagulasi tunggal dengan pembentukan bekuan yang tertunda tetapi mempertahankan pembentukan thrombin sekunder dan aktivasi TAFI. Ilustrasi profesional oleh Somersault18 : 24.

Hemophilia A dan B adalah kelainan perdarahan berat yang disebabkan oleh cacat bawaan atau didapat pada faktor koagulasi VIII (FVIII) atau FIX. Hemofilia kongenital berat ditandai dengan perdarahan sendi dan otot spontan dan perdarahan setelah prosedur invasif. Fenotipe perdarahan pada pasien dengan hemofilia yang didapat sangat berbeda, dan perdarahan sendi, yang umum pada varian kongenital, jarang terjadi pada hemofilia yang didapat.

Pertanyaan tentang mengapa hemofilia berdarah agak membingungkan karena aktivasi koagulasi dapat berjalan secara independen dari Duo FVIII / FIX (kofaktor dan enzim). Faktor jaringan (TF) – koagulasi yang diinduksi mengarah pada aktivasi FIX dan FX (lihat gambar), tetapi dapat dilanjutkan secara efisien dalam tabung uji tanpa adanya FIX melalui aktivasi langsung FX oleh kompleks TF-FVIIa. Memang, waktu prothrombin tidak abnormal pada pasien dengan hemofilia, menunjukkan bahwa, setidaknya dalam sistem plasma in vitro, FVIII dan FIX tidak mutlak diperlukan untuk pembentukan bekuan. Namun, pembentukan bekuan menjadi tergantung pada FIX pada konsentrasi TF yang lebih rendah, yang mungkin menjelaskan mengapa hemofilia berdarah terutama di jaringan dengan kepadatan TF lokal yang rendah. Selain itu, FIXa diperlukan untuk translokasi reaksi koagulasi dari sel pembawa bantalan awal ke trombosit yang diaktifkan, dan transfer ini diperlukan untuk pembentukan thrombin skala besar. 2 Akhirnya, amplifikasi koagulasi tidak terjadi. hanya melalui aktivasi TF-FIX yang diinduksi tetapi juga melalui aktivasi mediator thrombin dari FXI, yang pada gilirannya mengaktifkan FIX. 3

Duo FVIII / FIX dengan demikian bertanggung jawab untuk propagasi koagulasi yang mengarah ke ledakan trombin. Karena mayoritas trombin dihasilkan setelah pembentukan bekuan fibrin, pertanyaan berikutnya adalah mengapa semua trombin ini diperlukan untuk hemostasis fisiologis dan mengapa tidak adanya trombin burst ini mengarah ke perdarahan. 4 Salah satu penjelasan untuk kebutuhan sejumlah besar thrombin salam aktivasi TAFI oleh trombin. Penelitian in vitro yang diterbitkan pada tahun 1990-an dan awal 2000-an telah menunjukkan fibrinolisis yang dipercepat pada hemofilia dan defisiensi FXI yang disebabkan oleh tidak adanya aktivasi TAFI sebagai hasil dari penurunan pembentukan thrombin secara substansial selama waktu setelah pembentukan bekuan. 5⇓ [19659017] – 7 Telah ditunjukkan bahwa jumlah menit FVIII 7 atau dosis terapeutik rekombinan FVIIa 8 dapat memulihkan aktivasi TAFI dan menormalkan potensi fibrinolitik in vitro. Hasil ini mengarah pada hipotesis bahwa hemofilia adalah defek hemostatik tripel yang ditandai oleh (1) pembentukan bekuan yang tertunda oleh penurunan pembentukan thrombin pada konsentrasi TF rendah, (2) penurunan ledakan generasi thrombin sekunder oleh defek yang dimediasi oleh FXI yang dimediasi oleh koagulasi, dan (3) downregulation fibrinolisis yang rusak oleh kurangnya aktivasi TAFI. Model ini dapat dipertanyakan karena mengasumsikan bahwa aktivasi TAFI bergantung pada konsentrasi trombin yang tinggi, sedangkan kompleks thrombin-thrombomodulin adalah aktivator TAFI yang jauh lebih efisien daripada trombin saja. 9 Memang, secara in vitro, thrombomodulin menormalkan aktivasi TAFI dan downregulation fibrinolisis tanpa adanya peningkatan pembentukan thrombin. 10

Dengan menggunakan model tikus dari perdarahan sendi, Wyseure dkk memberikan bukti yang meyakinkan bahwa kurangnya aktivasi TAFI mendorong perdarahan sendi hemofilik dan itu, dalam pengaturan ini, trombin (dan bukan kompleks trombin-thrombomodulin) adalah aktivator TAFI. Selain itu, penulis menunjukkan bahwa jumlah residu FVIII fungsional dalam hemofilia yang diperoleh memungkinkan untuk aktivasi TAFI, sehingga membatasi perdarahan sendi. Pada hemofilia yang didapat, dimana antibodi inhibitor terhadap FVIII mengganggu pembentukan gumpalan, sifat tipe II dari inhibitor menghasilkan penghambatan aktivitas FVIII yang tidak lengkap, dan karena residu FVIII yang diperoleh hemofilia ini adalah cacat tunggal, bukan tiga, hemostatik ( lihat gambar). Temuan penting terakhir dari penelitian oleh Wyseure et al adalah pengamatan fibrinolisis spesifik vaskular. Mereka menunjukkan bahwa perdarahan sendi hemophilic disebabkan oleh regulasi yang rusak dari urininolytic-tipe urogenator aktivasi-diinduksi fibrinolisis oleh TAFI, tetapi bahwa pendarahan ekor didorong oleh aktivator plasminogen jenis jaringan tanpa peran untuk TAFI dalam mengendalikan perdarahan.

Studi mereka menyediakan bukti in vivo pertama untuk peran TAFI dalam perdarahan hemofilik (hubungan yang disarankan lebih dari 20 tahun yang lalu 5) dan memberikan penjelasan untuk tidak adanya perdarahan sendi pada hemofilia yang didapat. Selain itu, penelitian ini memberikan informasi yang relevan secara klinis karena bertentangan dengan penggunaan asam traneksamat antifibrinolitik dalam pengelolaan perdarahan sendi karena asam traneksamat memperburuk daripada menghambat urininolisis yang diinduksi oleh urmininase-jenis plasminogen.

Data yang disajikan oleh Wyseure et al adalah penting karena mereka meningkatkan pengetahuan kita tentang peran fisiologis TAFI dan memberikan petunjuk klinis yang penting. Apa yang tidak dilakukan oleh penelitian adalah penjelasan untuk pengamatan yang berbeda dengan hemofilia kongenital yang mana keparahan perdarahan sebanding dengan tingkat residu FVIII, tingkat keparahan hemofilia yang didapat tampaknya tidak berhubungan dengan aktivitas FVIII residual. Mungkin peran TAFI adalah unik untuk sendi, dan studi tambahan akan diperlukan untuk menilai kontribusi TAFI terhadap pendarahan di tempat tidur vaskular lainnya. Misalnya, telah disarankan bahwa TAFI juga berkontribusi terhadap perdarahan pada jaringan dengan aktivitas fibrinolitik yang tinggi seperti saluran kemih, hidung, rongga mulut, dan amandel, tetapi tidak ada bukti in vivo langsung untuk hal ini yang telah disediakan. Terlepas dari keterbatasan ini, studi Wyseure et al memberikan wawasan baru yang menarik tentang peran fisiologis TAFI dan kontribusinya terhadap perdarahan hemofilik. Ini juga menunjukkan bahwa strategi antifibrinolytic alternatif dalam pengelolaan perdarahan sendi hemofilik layak eksplorasi klinis.

Download Jurnal Disini

Tags: