Jurnal Internasional Terapi pemeliharaan untuk AML: apakah kita sudah sampai?

Download Jurnal Disini

Dalam edisi Darah ini, Huls et al menyajikan hasil positif dari penelitian acak (HOVON97) yang menunjukkan bahwa kelangsungan hidup bebas penyakit (DFS) pada pasien yang lebih tua dengan leukemia myeloid akut (AML) ditingkatkan oleh azacitidine dibandingkan dengan observasi pasca-pembebasan. 1

Gambar1 ” src=”http://www.bloodjournal.org/content/bloodjournal/133/13/1390/F1.medium.gif” width=”440″ height=”384″/>

jalan sarat ke terapi pemeliharaan di AML. kemo, kemoterapi. Ilustrasi profesional oleh Patrick Lane, ScEYEnce Studios.

Relaps setelah induksi intensif dan terapi konsolidasi tetap menjadi penyebab paling penting dari kegagalan pengobatan pada AML. Untuk pasien yang lebih tua, risiko kambuh setelah kemoterapi intensif adalah 50% hingga 80%. 2 Transplantasi sel hematopoietik alogenik (allo-HCT) adalah pilihan yang diterima untuk pasien yang lebih tua yang dipilih dengan faktor risiko sitogenetik dan molekul yang merugikan. Peran terapi pemeliharaan dalam mengurangi risiko kambuh pada pasien yang tidak menerima transplantasi masih kontroversial.

Penelitian acak sebelumnya telah menyarankan manfaat klinis untuk beberapa strategi perawatan, termasuk sitarabin dosis rendah, interleukin 2 / histamin dihidroklorida rekombinan, atau kemoterapi yang dilemahkan. (Ulasan dalam Rashidi et al 3). Banyak dari penelitian ini menderita dari ukuran sampel yang kecil dan kekhawatiran bahwa kemoterapi lini pertama tidak optimal menurut standar saat ini. Sebuah penelitian Perancis yang dilakukan pada pasien yang lebih tua menunjukkan manfaat kelangsungan hidup yang tertunda bagi pasien yang menerima 2 tahun terapi pemeliharaan dengan norethandrolone, analog androgen. 4 Mekanisme aksi yang tidak pasti dan terbatasnya ketersediaan norethandrolone di seluruh dunia memiliki adopsi yang luas dan lebih jauh eksplorasi strategi ini. Inhibitor FLT3 juga telah secara aktif dieksplorasi dalam pemeliharaan untuk pasien dengan AML yang FLT3dengan bukti terkuat untuk penggunaannya dalam pengaturan postallograft. 35

Perekrutan pasien untuk studi pemeliharaan mungkin menantang. Sebuah penelitian National Cancer Research Institute (NCRI) Inggris menemukan bahwa hanya 28% dari pasien yang lebih tua pada awalnya terdaftar untuk menerima kemoterapi intensif (dalam remisi pertama untuk azacitidine pemeliharaan atau tidak) menjalani pengacakan. 6 Ini adalah khas dari sebagian besar perawatan studi, di mana pasien yang terdaftar mewakili sebagian kecil dari populasi awal. Pasien perlu bertahan dari kemoterapi intensif, mencapai dan tetap dalam remisi, dan tidak menjadi kandidat untuk allo-HCT (lihat gambar). Pemberian obat parenteral dan kekhawatiran tentang potensi toksisitas obat dapat mewakili pencegah lebih lanjut untuk partisipasi uji coba pemeliharaan.

Terhadap latar belakang ini, hasil dari uji coba HOVON97 menarik. Penelitian ini secara acak 116 pasien yang memenuhi syarat 60 tahun atau lebih tua dalam remisi lengkap (CR) atau CR dengan pemulihan hematologi tidak lengkap (CRi) setelah 2 siklus kemoterapi intensif. Rekrutmen memakan waktu 6,5 tahun, lebih dari dua kali lipat waktu akrual yang direncanakan 3 tahun, mengakibatkan penghentian studi sebelum target perekrutan yang direncanakan. Meskipun demikian, titik akhir primer terpenuhi, dengan DFS meningkat secara signifikan dari 10,3 menjadi 15,9 bulan pada kelompok azacitidine. Pengobatan tampak dapat ditoleransi, dengan hampir dua pertiga menyelesaikan 12 siklus pengobatan protokol. Analisis post hoc menunjukkan bahwa azacitidine meningkatkan DFS untuk pasien dengan CR atau dengan jumlah trombosit awal ≥100 × 10 9 / L. Sebaliknya, manfaat azacitidine tidak jelas untuk pasien CRi atau dengan jumlah trombosit <100 × 10 9 / L. Hasil ini menunjukkan kemungkinan bahwa pemeliharaan azacitidine dapat memiliki efek optimal pada pasien dengan penyakit residual yang berpotensi terukur dengan kualitas lebih tinggi (MRD ) (lihat di bawah).

Untuk mendukung hipotesis ini, NCRI Inggris telah mempresentasikan data awal tentang peran pemeliharaan azacitidine pada pasien yang lebih tua dari 60 tahun dengan AML di CR setelah 2 kursus kemoterapi intensif. 6 Mereka menemukan manfaat kelangsungan hidup yang signifikan untuk pemeliharaan azacitidine di antara pasien tanpa penyakit residu terukur yang dapat terdeteksi oleh flow cytometry (MRD ), sedangkan manfaat untuk azacitidine tidak diamati pada pasien MRD +menunjukkan bahwa terapi pemeliharaan memiliki utilitas tertinggi pada pasien dengan kemosensitif penyakit. Hal ini menimbulkan pertanyaan apakah pasien MRD + harus dipertimbangkan untuk pendekatan penyelamatan alternatif.

Akankah studi HOVON97 menetapkan pemeliharaan azacitidine sebagai standar perawatan untuk AML? Studi ini tentu menunjukkan kemungkinan efek klinis dari azacitidine pada fase pasca-fisioterapi. Meskipun pemeliharaan diberikan untuk maksimum 12 siklus, tidak diketahui apakah perawatan perawatan yang lebih lama dapat meningkatkan DFS lebih lanjut. Selain itu, kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS) tidak meningkat secara signifikan, meskipun penelitian ini tidak didukung untuk menunjukkan keunggulan untuk titik akhir ini. Akan tetapi, ada kemungkinan bahwa studi konfirmasi lain yang menggunakan formulasi dosis azacitidine yang lebih nyaman di bagian belakang penelitian ini dapat memberikan dukungan kuat untuk terapi pemeliharaan sebagai pendekatan standar untuk kelompok pasien AML lansia ini.

Memang, fase 3 studi perawatan acak (QUAZAR) telah menyelesaikan akrual, mengacak lebih dari 460 pasien hingga 24 bulan CC-486 (Celgene Corporation), analog azacitidine oral vs plasebo, pada pasien usia 55 tahun atau lebih dengan AML pada CR pertama atau CRi setelah kemoterapi intensif. 7 Titik akhir primer adalah OS. Jika penelitian ini positif, kemungkinan terapi pemeliharaan akan diterima sebagai standar perawatan baru untuk pasien dengan AML. Studi HOVON97 mewakili kontribusi penting terhadap potensi positif terapi pemeliharaan pasca-remisi di AML. Induksi dan konsolidasi remisi sekarang harus dianggap sebagai langkah pertama dari perjalanan AML pasien. Panel generasi berikutnya (NGS) menunjukkan persistensi mutasi AML yang diakui pada 30% pasien dalam CR setelah kemoterapi induksi intensif. 8 Ini tidak termasuk yang terkait dengan usia DNMT3ATET2dan ASXL1 mutasi, yang relevansi jangka panjangnya sebagai penanda kambuh leukemia masih belum pasti. Ketika NGS dikombinasikan dengan flow cytometry, MRD yang terdeteksi oleh salah satu atau kedua teknik hadir pada ∼40% pasien dan dikaitkan dengan kekambuhan pada 50% hingga 73% kasus, dibandingkan dengan 27% di antara pasien tanpa MRD. Dengan pedoman standar sekarang tersedia untuk pengukuran dan definisi MRD, penggabungan MRD di masa depan dan intervensi yang dipandu selama fase pascakemutusan AML sekarang menjadi kemungkinan yang nyata. 9 Kemungkinan terapi pascaremisi bisa lebih jauh disesuaikan dengan risiko untuk menggabungkan atau menggabungkan lebih banyak opsi yang diarahkan pada target di masa depan, dengan FLT3 dan inhibitor dehydrogenase isocitrate kandidat yang jelas. Dengan hasil yang menjanjikan dari pilihan perawatan intensitas rendah multicycle dalam kombinasi dengan venetoclax inhibitor limfoma sel B yang ditargetkan yang dilaporkan, perbedaan antara fase induksi, konsolidasi, dan perawatan sudah mulai kabur. 10 Konsep terapi pemeliharaan bergerak dari salah satu ketidakpastian klinis ke salah satu kebutuhan klinis. Oleh karena itu, untuk terapi pemeliharaan di AML, walaupun kita belum cukup “ada di sana,” kita pasti sudah sangat dekat.

Download Jurnal Disini

Tags: