Jurnal Internasional Terapi medis baru untuk anemia pada thalassemia

Download Jurnal Disini

Dalam edisi Darah ini Piga et al melaporkan hasil fase 2, label terbuka, studi takaran acak, studi takaran terkontrol yang mengevaluasi efek luspatercept pada pematangan eritroid dan diferensiasi pada pasien dewasa dengan β-thalassemia. 1 Sebagian besar pasien mengalami peningkatan hemoglobin atau pengurangan beban transfusi, yang membantu meletakkan dasar untuk uji coba acak di masa depan.

Peningkatan kadar hemoglobin pada semua pasien yang tidak tergantung transfusi yang menerima 0,6-1,25 mg / kg luspatercept. Lihat Gambar 2B dalam artikel oleh Piga et al yang dimulai pada halaman 1279.

Anemia adalah temuan yang sering timbul dari berbagai penyebab. Erythropoietin endogen dan reseptornya merupakan hal mendasar untuk kelangsungan hidup, proliferasi, dan diferensiasi progenitor eritroid selama eritropoiesis tahap awal. 2 Prekursor eritroid (erythroblast) maturasi dan diferensiasi selama erythropoies erythropoiesis tidak tergantung pada tahap akhir. 19659011] 3 Defek eritropoiesis stadium akhir menyebabkan erythropoiesis yang tidak efektif di mana tingkat sel darah merah mengalami defisiensi meskipun sumsum tulang hiperseluler. Erythropoiesis yang tidak efektif terjadi pada berbagai penyakit seperti β-thalassemia, sindrom myelodysplastic, dan myelofibrosis primer. Penyakit-penyakit ini sering memerlukan transfusi darah kronis dan kelat besi untuk mengurangi potensi kelebihan zat besi yang fatal.

Pada β-thalassemia, produksi rantai α- dan β-globin yang tidak merata menyebabkan apoptosis, 4 stres oksidatif, dan penghambatan diferensiasi eritroid tahap akhir, menyebabkan anemia yang tidak responsif terhadap eritropoietin, eritropoiesis yang tidak efektif, dan disregulasi homeostasis besi berikutnya. Anggota transformasi superfamili faktor pertumbuhan β (TGF-β) dari ligan bertindak sebagai inhibitor erythropoiesis tahap akhir. 5 Mereka mengatur pensinyalan Smad2 / 3 yang, sebagaimana ditunjukkan oleh studi praklinis, 6 [19659003] berkontribusi terhadap eritropoiesis yang tidak efektif.

Luspatercept (sebelumnya ACE-536) adalah protein fusi terlarut dengan domain ekstraseluler yang disesuaikan dari reseptor aktivin tipe IIB (ActRIIB) yang dikaitkan dengan domain Fc dari imunoglobulin manusia G1. 67 Dalam studi praklinis, luspatercept telah terbukti berfungsi sebagai perangkap ligan untuk ligan-ligan TGF-β terpilih, menghasilkan pengurangan sinyal Smad2 / 3 intraseluler yang menyimpang. 7 7 ] Penghapusan hambatan erythropoiesis dihipotesiskan menjadi dasar dari efek luspatercept terhadap mempromosikan diferensiasi dan pematangan sel darah merah tahap akhir.

Sebuah uji coba fase 1 menunjukkan aktivitas luspatercept pada sukarelawan sehat normal, [1 9659026] 8 dan sekarang Piga et al mempresentasikan hasil uji coba penemuan dosis 2 fase luspatercept pada pasien dewasa dengan transfusi β-thalassemia yang bergantung pada transfusi atau tidak tergantung transfusi. Para penulis menunjukkan respon eritroid baik peningkatan hemoglobin atau pengurangan beban transfusi di bagian yang relevan dari 64 pasien dewasa yang terdaftar dalam penelitian mereka. Gambar 2B dari artikel oleh Piga et al menunjukkan peningkatan kadar hemoglobin pada pasien yang tidak tergantung transfusi yang menerima 0,6-1,25 mg / kg luspatercept (lihat gambar).

Tujuan meningkatkan produksi hemoglobin normal pada β-thalassemia mayor telah menjadi target (sejauh ini tidak berhasil) studi selama bertahun-tahun. Manfaat klinis potensial dari bahkan peningkatan parsial hemoglobin untuk pasien dengan β-thalassemia mudah dipahami: mereka memiliki lebih sedikit anemia, lebih sedikit transfusi sel darah merah, lebih sedikit gejala yang berhubungan dengan anemia, lebih sedikit kelebihan zat besi, dan lebih sedikit komplikasi klinis relevan lainnya yang memiliki berdampak pada kualitas dan durasi hidup.

Seperti yang sering terjadi pada penelitian fase 2, beberapa masalah yang relevan tetap ada: penentuan tingkat peningkatan dalam uji coba terkontrol yang diberdayakan untuk memisahkan kemanjuran obat dari variabilitas hemoglobin dan ambang batas transfusi variabel, pembuatan profil keamanan yang rinci dan lebih lengkap, pertimbangan kemungkinan peningkatan disregulasi metabolisme besi, penentuan dampak pada terapi khelasi besi, karakterisasi pasien yang menerima manfaat klinis terbesar dan dampak usia pada pengobatan, menilai penggunaan dari luspatercept pada pasien anak, dan mengatasi biaya modalitas terapi ini , mengingat distribusi thalassemia khususnya di negara-negara berpenghasilan rendah.

Penting untuk menyelesaikan masalah ini sebelum pertanyaan mendasar dari manfaat klinis dan rasio biaya: manfaat dari obat baru ini dapat ditentukan. Piga et al telah memberikan dasar untuk uji acak pada pasien dengan thalassemia tergantung transfusi dalam sebuah penelitian yang hasilnya baru-baru ini disajikan ( NCT02604433: Sebuah Studi Efikasi dan Keamanan Luspatercept [ACE-536] Versus Plasebo pada Orang Dewasa yang Membutuhkan Transfusi Sel Darah Merah Reguler Karena Beta [β] Thalassemia [BELIEVE]) dan pada pasien yang tidak tergantung transfusi dalam penelitian yang sedang berlangsung ( NCT03342404: Studi untuk Menentukan Efektivitas dan Keamanan Luspatercept pada Orang Dewasa Dengan Beta Ketergantungan Non Transfusi [β] -Thalassemia [BEYOND]).

Yang penting, jika hasil ini dikonfirmasi, adalah bahwa pasien dengan β-thalassemia akan segera memiliki senjata baru dalam arsenal terapeutik mereka yang sekarang mungkin termasuk dioptimalkan medis terapi transfusi dan chelation, obat baru yang dapat mengurangi keparahan penyakit, pengobatan komplikasi yang lebih baik, transplantasi sel hemopoietic, 9 dan bahkan terapi gen. [19659034] 10

Potensi persetujuan dari luspatercept untuk praktik klinis akan menawarkan kita kesempatan lain. Saat ini, penelitian medis sering dilakukan melalui jalur yang dipisahkan secara jelas pada berbagai penyakit, dengan sedikit interaksi di antara para peneliti di bidang penyakit masing-masing. Ketersediaan obat yang menunjukkan kemanjuran dengan mekanisme aksi yang sama dalam spektrum yang luas dari penyakit ganas (sindrom myelodysplastic, myelofibrosis primer) dan nonmaligna (thalassemia) akan memudahkan ilmu dasar dan peneliti klinis untuk berkolaborasi satu sama lain. Penting bagi para kolaborator untuk menemukan penggunaan terbaik untuk luspatercept dan kombinasi atau urutan opsi terapi yang tepat, terutama mengingat terbatasnya ketersediaan dan distribusi sumber daya untuk merawat pasien dengan thalassemia.

Karya hebat penulis menghasilkan suatu set data yang signifikan. Pantas untuk dikonfirmasi, dan penelitian lebih lanjut harus dimulai sesegera mungkin.

Catatan Kaki

  • Pengungkapan konflik kepentingan: E.A. menerima honor dari Novartis dan Celgene, berpartisipasi dalam dewan penasehat lokal untuk Jazz Pharmaceuticals, bluebird bio, dan Roche, dan berpartisipasi dalam komite pemantauan data untuk Celgene, Vertex Pharmaceuticals, dan Terapi CRISPR.