Jurnal Internasional Terapi generasi selanjutnya untuk limfoma folikuler

Download Jurnal Disini

Dalam edisi ini Darah Morschhauser et al melaporkan keamanan dan kemanjuran lenalidomide dalam kombinasi dengan obinutuzumab dan menetapkan fase 2 dosis yang direkomendasikan (RP2D). 1 Rituximab dalam kombinasi dengan lenalidomide (R 2) memiliki khasiat dan toksisitas yang menguntungkan pada limfoma folikuler relaps dan yang tidak diobati (FL) dan sekarang memasuki lanskap pengobatan FL. 24 Obinutuzumab, antibodi monoklonal anti-CD20 glycoengineered tipe II dengan peningkatan cytotoxicity seluler yang bergantung antibodi (ADCC), mungkin merupakan pasangan yang menarik untuk lenalidomide yang dapat menggunakan efek imunomodulator melalui pembunuh alami (NK ) dan sel T untuk pengobatan relaps atau refraktori (R / R) FL. Pertanyaannya adalah apakah aktivitas ADCC obinutuzumab yang berpotensi ditingkatkan akan diwujudkan menjadi sinergisme yang meningkat dengan lenalidomide dan menghasilkan peningkatan R 2 generasi mendatang.

Hasil untuk FL telah meningkat selama beberapa dekade terakhir, dan banyak pasien yang didiagnosis di era modern dapat mengantisipasi harapan hidup normal. 5 Namun, FL tetap merupakan penyakit yang terkait dengan risiko terus kambuh. Saat ini, kebutuhan terbesar yang belum terpenuhi dalam pengembangan obat baru adalah untuk mengubah sejarah alam di antara mereka yang mengalami kekambuhan dini (<24 bulan) setelah kemoimmunoterapi garis depan. 6 Mengidentifikasi terapi yang efektif dan ditoleransi dengan baik yang menghasilkan remisi yang bermakna. durasi tanpa berdampak negatif terhadap kualitas hidup tetap mendasar untuk penelitian klinis di bidang ini. Memberikan wawasan tentang pemilihan pengobatan dan urutan terapi juga diinginkan mengingat daftar pendekatan terapeutik hampir sepanjang sejarah alami penyakit ini. Dengan aturan-aturan dasar tersebut, bagaimana kita menginterpretasikan / menggabungkan temuan-temuan dari penelitian fase-dosis 1b dosis ini ke dalam lanskap perawatan yang terus berkembang dari FL?

Obinutuzumab adalah Badan Pengawasan Obat dan Makanan AS (FDA) yang disetujui untuk pasien R / R dengan FL berdasarkan studi GADOLIN, yang membandingkan obinutuzumab dalam kombinasi dengan bendamustine diikuti oleh pemeliharaan obinutuzumab ke bendamustine sendirian pada pasien dengan limfoma indoenter rituximab-refraktori. Dengan kelangsungan hidup bebas perkembangan rata-rata (PFS) dari 25,8 bulan vs 14,1 bulan, lengan yang mengandung obinutuzumab lebih unggul daripada kemoterapi saja. 7 Neutropenia, kejadian buruk yang terkait dengan obinutuzumab adalah salah satu nilai yang paling umum. 3 atau lebih tinggi efek samping diamati pada 27,5%. GADOLIN memberikan gambaran efektifitas dan keamanan obinutuzumab dalam kombinasi dengan bendamustine dalam rituximab-refraktori. Meskipun lebih unggul daripada kemoterapi saja, kurang jelas apakah obinutuzumab lebih unggul daripada rituximab dalam pengaturan ini berdasarkan desain penelitian.

Terapi yang ditargetkan telah menjanjikan dalam R / R FL. Idelalisib, inhibitor phosphatidylinositol 3-kinase δ (PI3Kδ), dan copanlisib, inhibitor pan-PI3K dengan aktivitas dominan melawan α dan δ isoform, keduanya disetujui untuk pengobatan pasien R / R FL yang telah gagal setidaknya 2 baris sebelumnya terapi. Idelalisib dikaitkan dengan tingkat respons obyektif 57% (ORR) dan 11-bulan PFS di antara pasien refrakter terhadap rituximab dan agen alkilasi. 8 Copanlisib dikaitkan dengan ORR 59% dan rata-rata PFS 11 bulan 9 Meskipun memiliki kemanjuran yang serupa, profil keamanan kedua inhibitor PI3K ini berbeda, dengan toksisitas gastrointestinal yang lebih sedikit dan tingkat hiperglikemia dan hipertensi yang lebih tinggi yang terkait dengan copanlisib. Profil toksisitas inhibitor PI3K (yaitu, pneumonitis, kolitis, transaminitis, ruam, dan infeksi) memiliki kemungkinan berdampak pada pengambilan obat ini meskipun profil kemanjuran mereka pada pasien berisiko rendah.

R 2 adalah di bawah eksplorasi aktif untuk limfoma indolen yang kambuh. Studi fase 3 AUGMENT bertemu titik akhir primer PFS superior dari R 2 dibandingkan dengan monoterapi rituximab pada limfoma zona folikel dan marginal relaps. Rinciannya akan segera tetapi kemungkinan akan mengarah pada persetujuan FDA dari R 2 untuk R / R FL. Lengan kontrol kemungkinan akan mempengaruhi kegembiraan di sekitar penelitian ini, tetapi penting untuk memungkinkan eksplorasi dampak kombinasi lebih dari monoterapi R. Studi MAGNIFY memeriksa 12 siklus R 2 diikuti oleh R 2 pemeliharaan vs rituximab pemeliharaan di limfoma sel indolen dan mantel. Kemanjuran awal telah dilaporkan untuk subkelompok FL termasuk kohort pasien relaps atau refraktori ganda (CD20 monoklonal antibodi dan agen alkilasi). 4 R 2 dikaitkan dengan ORR dari 66% dan perkiraan PFS 1 tahun sebesar 70% untuk R / R FL. Para kambuh awal dan double-refractory kohort memiliki hasil yang kurang menguntungkan tetapi bermakna, dengan ORRs dari 47% dan 45% dan 1 tahun perkiraan PFS dari 49% dan 65%, masing-masing. Neutropenia adalah salah satu efek samping kelas 3 atau 4 yang paling umum pada 29%. R 2 tampaknya merupakan strategi yang efektif dan dapat dikelola untuk R / R FL. Masih belum diketahui apakah penyerapan terbesar akan berada di garis ketiga atau garis awal terapi.

Ini membawa kita pada penelitian saat ini: obinutuzumab dalam kombinasi dengan lenalidomide di R / R FL. Studi eskalasi dosis ini menetapkan RP2D lenalidomide pada 20 mg dalam kombinasi dengan dosis tetap obinutuzumab (1000 mg). Hanya 19 pasien yang dapat dievaluasi untuk keamanan dan kemanjuran dan memiliki fitur yang menguntungkan. Usia rata-rata adalah 61,5 tahun, dan sebagian besar memiliki status kinerja yang sangat baik (80% Eastern Cooperative Oncology Group 0), menanggapi rituximab sebelumnya (60%) atau terapi limfoma sebelumnya (80%), dan memiliki penyakit nonbulky (75% dengan kelenjar getah bening < 5 cm dalam ukuran). Dengan rata-rata tindak lanjut 38,1 bulan, PFS 3 tahun adalah 52% dan ORR adalah 63%. Kejadian efek 3 atau lebih umum yang paling umum adalah neutropenia pada 26%. Oleh karena itu, kombinasi tersebut tampak efektif dan dapat dikelola, tanpa ada sinyal keamanan baru. Terpuji adalah jadwal (6 siklus terapi). Di era di mana durasi terapi yang lebih lama biasanya dilakukan, ini merupakan perbedaan penting untuk penelitian ini. Penelitian yang lebih besar diperlukan untuk memahami apakah ini merupakan pilihan unggul untuk terapi yang tersedia, yang paling penting, pendahulunya (R 2).

Ke mana kita pergi dari sini? Pentingnya penelitian ini adalah menetapkan RP2D untuk uji coba yang berpotensi mengubah praktik. Sebuah penelitian penting, SWOG S1608, adalah studi fase acak 2 yang mengeksplorasi 3 lengan untuk FL yang kambuh dini. Satu lengan adalah obinutuzumab dan lenalidomide. Lengan lainnya termasuk PI3Kδ inhibitor dalam kombinasi dengan obinutuzumab dan lengan kemoimmunoterapi. Memahami bagaimana pendekatan awal-relaps FL sangat penting dan akan menjawab kebutuhan yang belum terpenuhi. Obinutuzumab dan lenalidomide memiliki peran penting dalam salah satu studi FL modern yang paling penting.

Download Jurnal Disini

Tags: