Jurnal Internasional Terapi antitrombotik pada aneurisma aorta perut: bermanfaat atau merugikan?

Download Jurnal Disini

Medscape Pendidikan Medis Berkelanjutan daring

 Gambar Tersemat

Untuk mendukung peningkatan perawatan pasien, kegiatan ini telah direncanakan dan dilaksanakan oleh Medscape, LLC dan American Society of Hematology. Medscape, LLC secara bersama diakreditasi oleh Dewan Akreditasi untuk Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan (ACCME), Dewan Akreditasi untuk Pendidikan Farmasi (ACPE), dan Pusat Konseling Keperawatan Amerika (ANCC), untuk menyediakan pendidikan berkelanjutan bagi tim perawatan kesehatan.

Medscape, LLC menetapkan kegiatan CME berbasis Jurnal ini untuk maksimum 1,00 AMA PRA Category 1 Credit (s) ™. Dokter harus mengklaim hanya kredit yang sepadan dengan tingkat partisipasi mereka dalam kegiatan.

Semua dokter lain yang menyelesaikan kegiatan ini akan diberikan sertifikat partisipasi. Untuk berpartisipasi dalam kegiatan jurnal CME ini: (1) meninjau tujuan pembelajaran dan pengungkapan penulis; (2) mempelajari isi pendidikan; (3) mengambil post-test dengan skor kelulusan minimal 75% dan selesaikan evaluasi di http://www.medscape.org/journal/blood; dan (4) melihat / mencetak sertifikat. Untuk pertanyaan CME, lihat halaman 2701.

Pengungkapan

CME pertanyaan penulis Laurie Barclay, penulis lepas dan resensi, Medscape, LLC, memiliki saham, opsi saham, atau obligasi dari Pfizer. Editor Associate Thomas L. Ortel dan penulis menyatakan tidak ada kepentingan keuangan yang bersaing.

Tujuan pembelajaran

Setelah menyelesaikan kegiatan ini, peserta akan dapat:

  1. Menjelaskan peran potensial dan implikasi pada aneurisme aorta perut antiplatelet agen, berdasarkan tinjauan

  2. Jelaskan peran potensial dan implikasi pada aneurisma aorta perut antikoagulan, berdasarkan tinjauan

  3. Jelaskan faktor-faktor lain yang perlu dipertimbangkan dalam keputusan untuk memulai terapi antitrombotik pada pasien dengan aneurisma aorta perut, berdasarkan peninjauan

Tanggal rilis: 20 Desember 2018; Tanggal kadaluwarsa: 20 Desember 2019

Pendahuluan

Aneurisma aorta perut intra-renalis (AAA) adalah dilatasi terlokalisasi permanen pada dinding aorta yang didefinisikan oleh diameter 50% lebih besar dari segmen aorta yang berdekatan dan mungkin normal (≥3.0 cm pada pasien dewasa). 12 Menurut pedoman yang ditetapkan, pasien laki-laki berusia 65 hingga 75 tahun yang telah merokok setidaknya 100 batang rokok dalam masa hidup mereka harus memiliki waktu 1 kali layar untuk AAA. Sayangnya, banyak pasien mengembangkan AAA yang berkembang pesat meskipun ada rekomendasi ini. Gambar statis tidak cukup untuk menilai risiko sebenarnya untuk ekspansi dan ruptur AAA, dan perhatian yang lebih besar harus diberikan untuk memahami komponen biologis dari integritas vaskular, yang dapat memprediksi pertumbuhan aneurisma. 3 Morbiditas dan mortalitas dari ruptur AAA adalah 13 penyebab kematian utama di Amerika Serikat, mempengaruhi 5% hingga 10% pria dan 1% hingga 2% wanita di atas usia 65 tahun. 245 Open bedah atau perkutan injeksi aneurisma endovaskular (EVAR) intervensi adalah satu-satunya pengobatan AAA, dikejar ketika aneurisma telah mencapai “kriteria diameter maksimum” (> 5,5 cm), ekspansi cepat (0,5 cm) di sebelumnya 6 bulan, atau jika flap diseksi mengkompromikan aliran darah ke pembuluh darah aorta (arteri ginjal atau iliaka), yang dapat membahayakan perfusi organ akhir. 267 Pasien dengan AAA merupakan diagnosis penyakit vaskular perifer ( PVD), dan pengobatan dengan aspirin dosis rendah (ASA) atau antagonis reseptor P2Y 12 untuk tujuan pencegahan sekunder konsisten dengan pedoman yang ditetapkan karena tidak ada terapi farmakologis yang divalidasi untuk pencegahan perkembangan AAA atau 289

Patofisiologi, AAA ditandai oleh kegagalan protein struktural utama aorta (yaitu, elastin dan kolagen), mengakibatkan degradasi proteolitik matriks ekstraseluler, apoptosis sel otot polos pembuluh darah (VSMCs), dan akhirnya penipisan media tunika aorta. 1011 Mengakibatkan dari hilangnya resistensi ini di aorta medial, transport massa sentrifugal keluar dari komponen darah yang dapat larut melalui dinding meningkat melalui konduktansi hidrolis, menghasilkan peradangan, edema, dan neogenesis limfoid pada adventitia. 12 Selain itu, adventitia adalah jaringan ikat yang sangat vaskularisasi dan innervated dimana akumulasi sel inflamasi ini terkait dengan perkembangan kapiler dan tempat pementasan untuk infiltrasi makrofag dan limfosit ke dalam media vaskular. 1012 Respons inflamasi ini dikaitkan dengan pembentukan trombus mural non-eksklusif, atau trombus intraluminal (ILT; Gambar 1), yang melibatkan aktivasi trombosit dan protein dalam kaskade koagulasi. 2 Secara kolektif, proses ini menyebabkan pelebaran lumen pembuluh darah, hilangnya integritas struktural aorta , dan peningkatan kerentanan terhadap ruptur dan kematian. 11

Gambar 1. [19659046] Komposisi ILT pada manusia dan model tikus. (A) Gambar perwakilan ILT 4,6 cm diameter (42,9 cm 2) dikeluarkan dari aneurisma diameter 6 cm (79,4 cm). 2) selama prosedur bedah terbuka. (B) Pandangan makroskopis dari ILT yang menunjukkan lapisan luminal, intermediate, dan abluminal. (C) Gambar ultrasuara dari hu man AAA dengan garis putus-putus kuning dan merah yang menguraikan area aneurisma dan trombus, masing-masing. (D) A AAA suprarenal aorta representatif dari low-density lipoprotein reseptor-defisien (Ldlr– / –) tikus diresapi dengan AngII (1000 ng / kg per menit) dengan (E) dalam Gambar USG vivo ditangkap pada diameter maksimum pada Vevo 2100 (FUJIFILM VisualSonics Inc), di mana garis putus-putus kuning mewakili area aneurisma dan garis putus-putus merah garis besar trombus ekstraluminal. (F) AAA aorta infrarenal representatif dari tikus C57BL / 6J yang diobati dengan elastase topikal pada aneurisma induksi dan pemberian β3-aminopropionitrile fumarate salt (BAPN) ad libitum melalui botol air untuk menginduksi ILT. 45 ( G) In vivo ultrasound dari model elastase / BAPN topikal pada titik ekspansi maksimal, di mana garis putus-putus kuning mewakili area AAA dan garis putus-putus merah garis besar ILT.

Sel dan mekanisme molekuler yang terlibat dalam inisiasi, perkembangan, dan ruptur AAA akhirnya tidak sepenuhnya dipahami. Selain itu, bahkan dengan teknik medis canggih dan program pelaksanaan skrining untuk mendeteksi aneurisma, mortalitas AAA di seluruh dunia belum menurun. 13 Memahami proses ini diperlukan untuk mengembangkan dan menerapkan perawatan farmakologis untuk kondisi ini. Karena sebagian besar AAA terkait dengan pembentukan ILT non-eksklusif dalam segmen aneurisma, terapi antitrombotik telah muncul sebagai agen farmasi yang potensial untuk pengobatan perkembangan AAA. Ulasan perspektif ini menjelaskan patofisiologi pembentukan AAA dan ILT serta manfaat dan risiko terapi antitrombotik dalam pengobatan AAA.

Evolusi AAA dan peran kaskade koagulasi

Aortopati abdominal melibatkan 1 atau lebih dari proses berikut: atherothrombosis (didapat), peradangan (didapat), atau penyakit vaskular kolagen intrinsik (biasanya diwariskan). Etiologi ini bermanifestasi selama beberapa kondisi, termasuk infeksi akut dan kronis, dan gangguan jaringan ikat seperti sindrom Marfan, sindrom Ehler-Danlos, dan sindrom Loeys-Dietz; Namun, sebagian besar AAA dianggap sebagai aneurisma inflamasi yang tidak menular dengan kausalitas nonspesifik. 1415 Meskipun kejadian inisiasi dalam perkembangan aneurisma belum sepenuhnya dipahami, degradasi serat elastin adalah 1 dari kejadian paling awal. diperkirakan terjadi. 16 Degradasi dan pemaparan elastin dan hasil kolagen medial yang mendasari dalam aktivasi VSMC, sekresi kemokin dan sitokin, rekrutmen dan infiltrasi leukosit, dan akhirnya aktivasi endotel dan penggundulan, yang kemungkinan adalah nidus untuk ILT 1114 Produksi berikutnya, pengendapan, dan aktivasi enzim proteolitik, termasuk matriks matriks metaloproteinase (MMP), hasil dalam gelatinase, kolagenase, dan aktivitas elastase mempercepat fragmentasi elastin dan degradasi kolagen. 1718 Hilangnya integritas elastin, ditambah dengan apoptosis SMC, adalah dianggap sebagai peristiwa kunci dalam pembentukan aneurisma, khususnya meningkatkan diameter perut karena kehilangan integritas struktural. 19 Ketika ini terjadi, garis pertahanan terakhir adalah tipe I dan III-kolagen fibrillari kaya dari adventitia mengelilingi dinding aorta. Ketika omset kolagen berlangsung (misalnya, peningkatan katabolisme vs produksi), integritas adventitia melemah, yang diperkirakan menjadi penyebab utama terjadinya ruptur AAA 1620

AAA sering terkait dengan kerusakan aterosklerotik pada dinding aorta dan secara tradisional dianggap sebagai konsekuensi dari aterosklerosis. Namun, beberapa penelitian menunjukkan aneurisma muncul dan berkembang dengan cara alternatif untuk penyakit athero-oklusif. Baru-baru ini, FAD (Fighting Aneurysmal Diseases) konsorsium Uni Eropa mengklasifikasikan AAA sebagai penyakit atherothrombosis, yang tidak seperti aterosklerosis, ditandai oleh penghancuran medial aorta lokal yang kaya matriks, adanya ILT, dan fibrosis kompensasi pada adventitia. 21 [19659020] Secara khusus, ILT biologis aktif adalah aspek unik AAA, di mana trombus terus-menerus terkena aliran darah. Meskipun mekanisme cedera vaskular yang mengakibatkan pembentukan ILT masih belum diketahui, hal ini berspekulasi bahwa cedera dan kehilangan elastin (baik karena usia atau peradangan) menyebabkan elongasi dan tortuositas aorta perut menyebabkan profil aliran asimetris dan turbulen dan dinding abnormal tekanan yang mengakibatkan cedera endotel. 22 Akibatnya, cedera pembuluh menghadapkan matriks protein, seperti kolagen dan faktor von Willebrand, untuk beredar trombosit yang mengarah ke aktivasi melalui GPVI dan GP1bα, masing-masing. Aktivasi platelet menghasilkan pelepasan granula trombosit dan aktivasi autokrin trombosit di sekitarnya melalui adenosin difosfat dan A2 tromboksan untuk merambatkan sumbat kaya trombosit. Bersama dengan paparan simultan faktor jaringan subendothelial (TF) terhadap darah dan pembentukan kompleks prothrombinase faktor Xa (FXa) dan FVa, pembelahan thrombin fibrinogen menjadi fibrin, dan interaksi steker hemostatik primer dengan FXIIIa fibrin silang, stabil sekunder bentuk trombus trombosit-trombosit. Tahap awal dari ILT ini akhirnya menghasilkan pembentukan trombus terorganisir yang membesar sebagai mekanisme kompensasi untuk mengimbangi peningkatan diameter aorta untuk mempertahankan tekanan agar sesuai dengan Hukum Laplace.

Non-inklusif yang dilapisi ILT

Sekitar 70% hingga 80% pasien AAA mengembangkan ILT non-inklusif yang terletak di dinding pembuluh darah, yang secara permanen menghubungkan sirkulasi darah (Gambar 1A-C). 212324 ILT adalah determinan terdokumentasi dari integritas AAA dan pertumbuhan aneurisma dan mungkin secara biologis penting. 2526 Pengembangan trombus awal merupakan struktur aktif secara metabolik dan ditandai dengan akumulasi trombosit yang teraktivasi, sejumlah kecil leukosit (terutama neutrofil, yang dikenal sebagai sel polimorfonuklear), mesh fibrin tebal, dan erythrocytes terperangkap. 232729 Kebanyakan trombi mengandung morfologi yang tersusun, yang berasal dari apoptosis neutrofil sementara yang berkelanjutan, lisis eritrosit, dan pengendapan trombosit dan fibrin. 30 Hal ini menghasilkan 3 wilayah ILT, disebut sebagai luminal (proksimal terhadap darah), medial (daerah menengah), dan daerah abluminal (proksimal ke dinding aneurisma). 232930 Lapisan luminal menunjukkan rona merah (jebakan dan hemolisis eritrosit) dan ditandai oleh adanya trombosit, neutrofil, dan jaringan fibrin padat, dengan koneksi sekunder dan crosslink, hingga kedalaman 1 cm. 2930 Lapisan medial aseluler mengandung untaian fibrin tipis longgar yang terhubung tanpa koneksi sekunder dan degradasi matriks progresif. 30 Akhirnya, lapisan abluminal mengandung fibrin yang tidak terorganisir dengan baik. struktur dengan sepenuhnya de matriks bergradasi dan peningkatan aktivitas fibrinolitik. Saluran interkoneksi kecil, yang disebut “canaliculi,” ditemukan di seluruh ILT dan menjadi lebih menonjol dengan meningkatnya diameter ke arah lapisan abluminal, memungkinkan untuk transportasi makromolekul yang tidak terbatas (enzim proteolitik, cairan, dan sel) dari luminal ke lapisan abluminal. [19659090] 213031 Selain itu, karena media aorta tidak tervaskularisasi dan menurunkan oksigen dari difusi melintasi lumen, hipoksia di kutub abluminal dapat memperburuk peradangan, fibrinolisis. , dan kematian sel dinding aorta yang berdekatan, menghasilkan penipisan progresif dinding dan pelebaran berikutnya, menunjukkan trombus secara biologis aktif dan berkontribusi pada evolusi patogenesis AAA. 1221 ]24

Sebagai entitas biologis aktif, ILT bertindak sebagai sumber protease yang disekresikan, sitokin inflamasi, dan produk fibrinolitik dalam lapisan trombi, dia dinding aneurisma melalui canaliculi, dan ke dalam aliran darah. 28 Akumulasi trombosit dan aktivasi pada ujung luminal dari trombus menghasilkan sekresi MMPs, dan berbagai molekul trombotik dan inflamasi, termasuk faktor trombosit 4, interferon. -γ, interleukin-1α, interleukin-β, dan mengubah growth factor-β. 232 Deposisi dari antigen makrofag yang mengandung fibrin 1 (Mac-1 / αMβ2 / CD11b / CD18) ligan dan paparan platelet-turunan P-selectin kemudian menghasilkan akumulasi neutrofil di lapisan luminal ILT. 2328 Selanjutnya degranulasi neutrofil dan hasil apoptosis pada pelepasan perangkap ekstraseluler neutrofil, MMP-8, MMP-9, aktivator plasminogen urokinase (uPA), proteinase 3, cathepsin, myeloperoxidase (MPO), dan elastase ke lapisan luminal. 2833 Beredar aktivator plasminogen jaringan (tPA) dan plasmino gen berikatan dengan residu lisin bebas yang terpapar dalam luminal fibrin. Bersama-sama, uPA dan tPA menghasilkan pembelahan plasminogen menjadi plasmin yang mengakibatkan aktivasi MMP yang dilepaskan dan mengubah faktor pertumbuhan-β1, degradasi fibronektin, dan pembelahan fibrin dan fibrinolisis yang dihasilkan pada lapisan luminal. Yang penting, gangguan yang ditargetkan MMP-9, 34 MPO, 35 uPA, 36 dan protease 33 menipiskan inisiasi AAA dalam berbagai model binatang. Secara kolektif, molekul-molekul ini berkontribusi pada respon inflamasi dan cedera proteolitik dari dinding arteri mengakibatkan penipisan dan ekspansi aorta. 28

ILT yang terkandung dalam AAA adalah unik karena kurangnya resolusi / perbaikan temporal. Beberapa penelitian telah menunjukkan kurangnya reendotelisasi, infiltrasi, dan kepatuhan sel punca mesenkimal, dan infiltrasi VSMC dan kelangsungan hidup ke dalam lapisan ILT. 21232830 Efek ini kemungkinan karena adanya neutrofil (mampu melepaskan endotelium dari matriks ekstraseluler), 28 sekresi neutrofil elastase (menurunkan protein kunci kepatuhan fibronektin) , 28 dan bermacam-macam protease yang mencegah adhesi dan pertumbuhan jaringan seluler yang sehat. 30 Selanjutnya, MPO dan lisis eritrosit dan pelepasan heme dan besi bebas menghasilkan lingkungan pro-oksidan, yang menambah kerusakan aorta dan trombus selain untuk mengurangi kelangsungan hidup sel pelindung infiltratif 213537 Akhirnya, hubungan patogen lemah eksogen, atau komensal bakteri (mis , Porphyromonas gingivalis), hadir dalam ILT aneurisma, yang dapat mencegah penyembuhan luka melalui aktivasi trombosit dan infiltrasi berulang / aktivasi neutrofil melalui reseptor tol seperti. 21P gingivalis dan Streptococcus mutans telah diidentifikasi dalam jaringan aneurisma, dan peningkatan kehadiran P gingivalis dikaitkan dengan aneurisma ditambah dan ILT yang kaya neutrofil dalam model tikus dari AAA. 3839 Bersama-sama, infiltrasi sel-sel inflamasi, pelepasan sitokin inflamasi dan enzim proteolitik, dan kurangnya penyembuhan luka menghasilkan degradasi elastin dan apoptosis VSMC dan pengurangan dalam aortic media menyebabkan peningkatan kelemahan dan pelebaran aorta.

Bukti untuk peran trombosit di AAA

Trombosit memainkan peran integral dalam pembentukan, perluasan, dan aktivitas proteolitik dari ILT. 4041 Anehnya, sangat sedikit publikasi yang meneliti peran trombosit atau inhibitor platelet pada patofisiologi aneurisma pada model hewan dan pasien AAA. 2 model mouse yang paling banyak digunakan adalah model infus angiotensin II (AngII) dan model elastase aneurisma (Gambar 1D-G). 134 , 42 Sebagai peringatan, model hewan dibatasi oleh kurangnya penerapan translasi terhadap patologi klinis (ditinjau dalam Sénémaud et al 43). Ini diilustrasikan oleh kurangnya pembentukan ILT spontan di sebagian besar model aneurisma yang digunakan saat ini. Meskipun model AngII memang membentuk trombus, ia memiliki antarmuka darah-trombus minimal yang terjadi hanya pada titik diseksi medial. 44 Penambahan BAPN terbaru (inhibitor oksidase lisly) ke air minum aneurisma elastase model tidak menghasilkan pembentukan ILT spontan, mirip dengan manusia. 45 Selanjutnya, meskipun aneurisma manusia memiliki banyak infiltrasi neutrofil (kontribusi neutrofil ∼70%), sebagian besar model hewan dikarakterisasi oleh monosit / makrofag dan limfosit yang tinggi. infiltrasi (kontribusi neutrofil ∼10%). 4647 Namun, meskipun sulit untuk memodelkan patofisiologi kompleks dan heterogen pada model hewan, model ini masih berguna untuk mendefinisikan mekanisme dan jalur yang dapat mempengaruhi kondisi manusia dan memberikan studi pelengkap untuk menguji terapeutik yang ditargetkan.

Abciximab, penghambat glikoprotein IIb / IIIa, area trombus yang dilemahkan dan mencegah aor pembesaran tic dalam model xenograft tikus dari pembentukan aneurisma. 29 Terapi antiplatelet ini menurunkan ekspresi P-selectin, mengikat leukosit pada trombus luminal, dan degradasi elastin medial dan meningkatkan jumlah VSMC yang mengikuti trombus. [19659143] 29 Menggunakan model yang sama ini, administrasi antagonis reseptor P2Y 12 AZD6140 juga menurunkan diameter aorta, perkembangan thrombus, infiltrasi leukosit thrombus, degradasi serat elastis, dan peningkatan infiltrasi VSMC ke dalam trombus. 46 Selain itu, obat ini menurunkan ekspresi CD41 dan MMP-9 46 Bersama-sama, hasil ini menunjukkan kontribusi yang signifikan dari aktivasi trombosit terhadap inisiasi penyakit, pertumbuhan trombus dan pembaharuan, dan aneurisma. perkembangan dalam model tikus AAA.

Kekurangan P-selectin melemahkan pembentukan aneurisma dalam model elastase-perfusi. 48 Namun, P-selectin adalah expre ssed pada kedua sel endotel dan trombosit; oleh karena itu, kontribusi endotelial dibandingkan dengan P-selectin platelet sulit untuk dipastikan. The P2Y 12 inhibitor clopidogrel mengurangi infiltrasi makrofag, pembentukan spesies oksigen reaktif, MMP-2, dan pembentukan aneurisma dalam model aneurisma AngII. 49 Kelompok kami menyelidiki efek penghambatan farmakologi trombosit aktivasi pada aneurisma AngII yang diinduksi. 2 Pemberian ASA atau clopidogrel mengurangi thrombi yang terlihat pada aorta abdominal, ruptur-diinduksi kematian, akumulasi trombosit dan makrofag, MMP-2 dan MMP-9 ekspresi dan aktivitas, total dan aktif uPA dan tPA, dan tingkat faktor trombosit 4 dan sitokin yang berasal dari trombosit. Pekerjaan dari laboratorium kami menunjukkan bahwa penghambatan atau penipisan platelet sebelum pembentukan aneurisma menghasilkan kematian yang disebabkan oleh rupture dalam 3 model aneurisma yang berbeda (APO, Marc Cambridge, Ziad Mallat, dan Nigel Mackman, data yang tidak dipublikasikan, Mei 2012 hingga Desember 2017), [19659156] 50 menyarankan akumulasi dan aktivasi trombosit dapat memainkan peran protektif pada tahap awal pembentukan aneurisma. Sebaliknya, trombosit dapat meningkatkan respons inflamasi dan sekresi enzim proteolitik pada aneurisma tahap akhir. Daerah ini membutuhkan penelitian lebih lanjut mengenai waktu pemberian antiplatelet. Secara bersama-sama, literatur menunjukkan bahwa trombosit berkontribusi terhadap perkembangan AAA.

Pasien AAA memulai ASA dosis rendah pada saat diagnosis, karena ini dapat mengurangi semua penyebab kematian yang terkait dengan penyakit kardiovaskular (CVD). 5152 Namun, analisis mendalam ASA dan agen antiplatelet lainnya (P2Y 12 inhibitor) terbatas pada analisis retrospektif. Yang penting, pasien AAA mengalami penurunan jumlah trombosit dengan peningkatan kadar glikoprotein yang membelah 1b, menunjukkan peningkatan aktivasi trombosit dan turnover vs pasien kontrol. 41 Perbaikan aneurisma oleh EVAR mengakibatkan penurunan jumlah trombosit dan peningkatan aktivasi trombosit segera setelah operasi, yang berkorelasi dengan bahan endograft, diameter maksimal, dan volume aneurisma. 53 Terakhir, morbiditas dan mortalitas berkorelasi langsung dengan penurunan jumlah trombosit saat masuk ke rumah sakit untuk perbaikan darurat ruptur AAA atau trombositopenia setelah perbaikan 54 Menariknya, uji klinis retrospektif dan meta-analisis telah melaporkan tidak ada manfaat yang signifikan dari inhibitor platelet (ASA atau P2Y 12 inhibitor) pada perkembangan AAA atau ruptur di klinik. 255 58 Meskipun dosis rendah A SA tidak berhubungan dengan peningkatan risiko ruptur pada kohort besar pasien usia dan jenis kelamin yang cocok, penggunaan ASA dikaitkan dengan prognosis yang buruk ketika diberikan untuk 30 hari pertama postrepair. 59 Hasil ini tidak diharapkan karena terapi antiplatelet mengurangi mortalitas 30 hari dan 5 tahun setelah kejadian pembedahan vaskular mayor (misalnya, endarterektomi karotis dan perbaikan AAA terbuka / endovaskular). 60 Meskipun temuan ini, kelompok kami mengevaluasi perkembangan dan pecahnya AAA pada pasien dengan atau tanpa ASA atau P2Y 12 antagonis dan menunjukkan penurunan yang signifikan dalam mortalitas. 2 Selanjutnya, ASA dosis rendah menggunakan penurunan tingkat ekspansi aneurisma dan risiko bedah masa depan perbaikan di AAAs berukuran 4,0-4,9 cm. 61 Namun, tidak ada perbedaan yang ditemukan pada pasien dengan aneurisma <4 cm, dan total populasi pasien relatif kecil. Akhirnya, ASA dosis rendah dikaitkan dengan penurunan volume trombus (ditentukan oleh computed tomographic scan) pada pasien yang menjalani perbaikan elektif. Namun, efek ini tidak ditunjukkan dengan statin, penghambat enzim pengubah angiotensin, dan penggunaan clopidogrel. Hal ini menunjukkan bahwa efeknya mungkin karena efek anti-inflamasi ASA dan bukan sifat antiplatelet. Bersama-sama, data dari penelitian hewan dan pengamatan klinis menunjukkan bahwa trombosit memainkan peran penting dalam pembentukan aneurisma, perkembangan, dan ruptur. Meskipun sebagian besar data menunjukkan obat antiplatelet mungkin tidak memiliki efek, penggunaan obat antiplatelet untuk mencegah morbiditas kardiovaskular dan mortalitas lainnya masih diperlukan. Karena kebanyakan penelitian menggunakan ASA, penelitian lebih lanjut perlu dilakukan dengan terapi antiplatelet kelas yang lebih baru.

Bukti untuk peran koagulasi pada AAA

Koagulasi dan deposisi fibrin sangat penting untuk pembentukan dan perluasan ILT. Namun, ada beberapa studi yang meneliti peran kaskade koagulasi dan alternatif fokus pada jalur fibrinolitik dan produk degradasi fibrin. Pemberian bersama fondaparinux (sintetis, inhibitor FXa selektif) atau enoxaparin (heparin berat molekul rendah yang juga menghambat FXa), 14 hari pasca-AngII infus, mengurangi endpoint aneurysm diameter dibandingkan dengan kontrol plasebo. 62 Fondaparinux mengurangi ekspresi gen PAR-2 ​​dan MMP-2, fragmentasi serat elastis, infiltrasi monosit / makrofag, dan diameter aorta dibandingkan dengan kontrol. Enoxaparin secara signifikan mengurangi diameter aorta dibandingkan dengan kontrol. Menariknya, pemberian dabigatran, inhibitor thrombin langsung, tidak berpengaruh signifikan terhadap pertumbuhan aneurisma. Namun, perbandingan antikoagulan yang berbeda sulit karena mereka mungkin memiliki tingkat penghambatan yang berbeda dalam model. Data yang tidak dipublikasikan dari laboratorium kami menunjukkan bahwa administrasi dabigatran atau rivaroxaban (inhibitor FXa) sebelum pembentukan aneurisma menghasilkan peningkatan kematian akibat rupture dalam model AngII (APO, James Luyendyk, dan Nigel Mackman, data yang tidak dipublikasikan, Juli 2014 hingga Mei 2017) . Mirip dengan data antiplatelet kami, ini menunjukkan bahwa gangguan hemostasis sebelum pembentukan aneurisma merugikan stabilitas mungkin karena hilangnya integritas vaskular tanpa kemampuan untuk mengembangkan steker hemostatik primer dan sekunder.

Meskipun mayoritas tikus koagulasi berbasis studi di AAA telah berfokus pada peran jalur fibrinolitik, beberapa hasil bertentangan. Penghapusan inhibitor fibrinolisis enzim trombin-activatable (juga disebut procarboxypeptide B) menambah diameter aneurisma, kematian yang diinduksi pecah, dan generasi plasmin dalam model elastase. 63 Karena inhibitor fibrinolisis thrombin-activatable mencegah pembelahan plasmin fibrin dan menghasilkan stabilitas bekuan, kertas sebelumnya menunjukkan bekuan stabilitas sangat penting dalam model elastase. Furthermore, uPA and overexpression of plasminogen activator inhibitor 1, respectively, attenuate the formation of AAA formation in the AngII model, suggesting increased fibrinolysis and plasmin formation increased aneurysm size and rupture.36,64 However, uPA and uPA receptor deficiency has no effect on AngII-induced AAA, and that uPA deficiency augments rupture-induced death in a hematopoietic manner.65 Although thrombolysis clearly has a role in aneurysm progression, the mechanism is still being defined.

A role for the coagulation cascade in human AAAs is observed via elevated TF and markers of thrombin formation, fibrin formation, and fibrin turnover in AAA patients. Patients undergoing emergency AAA repair have increased plasma TF activity vs AAA patients undergoing elective repair utilizing the ACTICHROME TF assay.66 However, it must be noted that the ACTICHROME TF assay has several limitations, because FXa activity can be measured without exogenous FVIIa or TF; therefore, these results should be interpreted with caution.67 TF is also present in all 3 layers of the ILT in human AAA.29 A recent study suggests human AAAs have an altered clot structure independent of plasma fibrinogen, thrombin generation, and circulating TF; however, the number of patients analyzed in this study was small.68 Thrombin (as measured by thrombin-antithrombin) is increased in patients with AAAs,6873 and levels correlate with the maximum diameter of the aorta in AAA patients.70,72,73 A recent meta-analysis demonstrated elevation of multiple hemostatic indicators, including D-dimer and thrombin-antithrombin in AAA patients.71 A prospective observational study demonstrated a strong positive correlation between increasing D-dimer and AAA progression.74 Levels of naturally occurring anticoagulants, such as soluble thrombomodulin (TM), have a significant role in the inflammation and tissue damage associated with aneurysm formation.75 Delivering recombi nant TM domains confers anti-inflammatory protection and reduction of aneurysm formation.76 Furthermore, TM exerts proinflammatory effects on macrophages utilizing cell-specific TM deletions in the calcium chloride model.77 Taken together, the results of animal studies and consistent elevation of established thrombotic markers in AAA patients indicate an important contribution of coagulation to the progression of AAA.

Interpreting the consequences of oral anticoagulant use in patients with AAA is challenging. High-quality clinical trials showed a mortality benefit in using direct thrombin inhibitors (ROCKET AF trial) and an Xa inhibitor (COMPASS trial), although the exact number of patients in these trials with concomitant PVD and AAA is unclear.78,79 Conversely, EVAR-repaired AAAs with concomitant administration of vitamin K antagonists result in type II endoleaks. This involves aortic branch bleeding into the aneurysmal sac below the aortic wall where the stent is opposed, implying the coagulation cascade may be protective in the early stages of aortic wall integrity following EVAR.80 A larger meta-analysis demonstrated that long-term anticoagulation in EVAR patients was associated with persistent type II endoleaks.81 In aortopathies, thrombosis and hemorrhage may manifest in the lumen as well as within the intraluminal region of the vasculature. Development of an intramural hematoma within the wall of the aorta constitutes a true acute aortic syndrome with treatment similar to ruptured AAAs with published data showing anticoagulants are detrimental and may precipitate IHM in this clinical scenario.82,83 Conversely, other studies have shown enzymes such as MMP-9 are inhibited by FXa antagonists, low-molecular-weight heparin, and vitamin K antagonist use and may promote sac integrity surrounding a stent in a type II endoleak.80,84

Nonocclusive mural thrombus and aortic wall stability

The volume of the AAA ILT strongly correlates with aneurysmal size and growth.62,85,86 An underlying assumption exists that a thrombus smaller in size would be beneficial to long-term patient outcomes, because it would correlate with a smaller aneurysm and lesser ris k of rupture.87 However, evidence suggests that AAA rupture is a result of mechanical stress on the aortic wall.88 The thrombi located within an aneurysmal sac can likely alleviate stress on the arterial wall and protect against rupture.89

Researchers have attempted to use imaging and physical modeling to calculate the true relationship of thrombus size and risk of rupture. Through imaging and mathematical models, researchers can calculate the mechanical stress on the aortic wall, given placement and size of the thrombus.89 Although imaging improves assessment of individual risk of rupture, it does not definitively define risk based on thrombus size alone. Studies have suggested that an increase in thrombus diameter may decrease stress on the aortic wall and thus decrease rupture, whereas others have failed to find either a proportional increase or a decrease in mechanical stress with an increase in thrombus size.90,91 The thrombus may act as a mechanical cushion, reducing the risk for fatal ruptures, although asymmetrical thrombi may increase the total stress on the aorta wall.89 Of note, this effect is particularly dependent on the placement of the thrombus within the aorta. Moreover, the aortic wall surrounding the thrombus may be weakened by aortic wall hypoxia at the site of thrombus attachment.92 This is supported by autopsy findings of patients with ruptured aneurysms wherein the majority of aneurysms ruptured at the ILT.93 As a point of comparison, there is a recurring phenomenon in vascular medicine regarding aortic dissection as a temporary containment of the dissection flap by thrombotic material, which protects the entry point for blood into a false lumen preventing subsequent propagation of the dissection. Thrombus removal, without a plan for repair, can have catastrophic consequences with fulminant aortic rupture, generally a situation resulting in patient mortality. As such, there are compelling reasons not to therapeutically reduce thrombus size without first evaluating aortic wall stability.

The ILT in AAA is self-perpetuating. Although the coagulation cascade is natively proficient at amplifying a clot (necessary for hemostasis), it also propagates an inflammatory response and proteolytic injury at the arterial wall. As expected, a larger thrombus is associated with a higher overall AAA growth rate.91 However, in thrombotic events, this results in an ever-growing, problematic clot and could lead to occlusion (rare) or AAA rupture due to mere size. Ultimately, the benefit of the nonocclusive ILT is dependent on placement in the aorta and is best evaluated on a patient-specific basis taking into account mechanical stress and occlusion in each situation.

Antithrombotic therapy: beneficial or detrimental?

AAA is a complex disorder lacking pharmacological therapies and noninvasive treatment options. Although EVAR has greatly improved postsurgical outcomes, morbidity and mortality remain high in these patients.94 With new knowledge regarding the role of platelet activation and the coagulation cascade in AAA pathogenesis, antithrombotic therapy, including antiplatelet drugs, anticoagulants, and thrombolytics, has been considered. As previously stated, antiplatelet drugs have significantly reduced AAA burden in animal models but have failed to consistently produce significant results clinically. Similarly, anticoagulant drugs have shown potential in preventing AAA progression in animal models, but clinical analysis is limited, and patients on oral anticoagulant therapy for other comorbid conditions have not shown advantage over other patients with AAA not using oral anticoagulants.57 Anticoagulant drugs also present great risk of bleeding in the event of rupture, discouraging clinical use.95,96 Currently, neither antiplatelet nor anticoagulant drugs are clinically used aside from ASA therapy recommended as secondary prevention for the risk of CVD.2,6,9

Given the preponderance of data, the decision to initiate antithrombotic therapy in the setting of AAA is a patient-specific decision that should consider aortic wall injury, stability, and growth rate. Although the thrombus seems to contribute to the size, growth, and proteolytic injury of the arterial wall, it may decrease mechanical stress on the aortic wall and maintain AAA stability. Although antithrombotic therapy could reduce proteolytic injury, it could concurrently reduce mechanical stability of the aneurysm. A balance must be struck between the detrimental and protective contributions of the thrombus to aneurysm progression.

Although one-size-fits-all guidelines provide clinicians with clear recommendations for patients, this complex disease may require precision medicine approaches. Using advanced imaging and physical modeling techniques, clinicians are able to assess thrombus size and mechanical stress on the aortic wall. In addition, nuclear medicine imaging techniques can be used to assess the makeup and biological effects of the ILT.97 As D-dimer is currently used as a diagnostic test for acute aortic syndromes, including aortic dissection, measures of thrombotic and inflammatory markers may provide additional evidence of thrombus status in AAA patients.98 The risk of rupture must be carefully considered after measurement of these variables. If a patient’s condition indicates that the thrombus is unstable, anticoagulants may be considered to reduce thrombus size, proteolytic injury of the aortic wall, and aneurysm growth. These questions need to be assessed with hypothesis-driven experiments and clinical outcomes to determine if thrombus composition can be used as a predictive indicator of aneurysm stability or eminent wall failure and rupture.

Download Jurnal Disini

Tags: