Jurnal Internasional Sudah lama dicari “reseptor” untuk ERFE?

Download Jurnal Disini

Dalam edisi ini Darah Arezes dan rekan menyajikan bukti baru dan menarik bahwa erythropoietin (EPO) menekan bone morphogenetic protein (BMP) – pensinyalan langsung dalam eritroferrone (ERFE) – Mekanisme independen dan ERFE pada gilirannya mengganggu pengikatan kumpulan spesifik BMP ke reseptornya. 1 Temuan ini merupakan terobosan dalam pemahaman tentang bagaimana EPO dan ERFE berfungsi untuk menurunkan ekspresi hepcidin.

Model penghambatan hepcidin produksi oleh BMP6.Ekspresi EPO yang meningkat mengarah pada perluasan prekursor erythroid, yang mengeluarkan ERFE, hormon yang bersirkulasi dalam darah dan yang menghalangi pengikatan BMPs 5, 6, dan 7 ke reseptor BMP mereka. Penurunan sinyal BMP hati menyebabkan produksi hepcidin lebih rendah Hepcidin secara negatif mengatur penghabisan zat besi ke dalam darah dengan menurunkan regulasi ferroportin Tingkat hepcidin yang lebih rendah meningkatkan Tf terikat besi dalam darah untuk mempromosikan penyerapan besi dari prekursor erythropoietic untuk memenuhi kebutuhan mereka akan sintesis heme. BMPR, reseptor BMP, Fe-Tf, transferin besi.

Laporan ini memberikan dasar mekanistik pertama untuk observasi bahwa induksi EPO eritropoiesis berhubungan dengan penurunan ekspresi hepcidin. Stimulasi erythropoiesis oleh EPO di lipatan tingkat ERFE, hormon yang disekresikan oleh prekursor erythroid, dan permintaan untuk penyerapan dan pemanfaatan besi. 2 Hepcidin, hormon yang disekresikan oleh hepatosit, menurunkan besi dalam serum, sehingga membatasi ketersediaan zat besi untuk eritropoiesis. Bertindak dengan mengikat dan menurunkan regulasi ferroportin. Ferroportin mengontrol kadar zat besi dalam serum. Ini adalah pengekspor besi yang bertanggung jawab untuk ekspor besi dari makrofag dan keluar dari sel-sel epitel usus ke dalam darah. Makrofag mendaur ulang zat besi dari sel darah merah senescent, dan sel-sel epitel usus menyerap zat besi dari makanan. Ekspresi hepcidin sebagian besar dikontrol melalui stimulasi jalur pensinyalan BMP. Para penulis menunjukkan bahwa pengobatan EPO pada tikus ERFE-knockout sangat menumpulkan supresi hepcidin melalui jalur signaling BMP, sehingga membentuk hubungan antara EPO dan hepcidin.

Sejak penemuan bahwa ERFE dapat menurunkan ekspresi hepcidin pada hepatosit, [19659012] 2 mekanisme dimana ERFE menekan hepcidin telah dicari. ERFE adalah bagian dari tumor necrosis factor-β (TGF-β) yang terkait dengan protein, dan banyak diantisipasi bahwa ia akan berikatan dengan reseptor terikat-membran pada permukaan hepatosit untuk memusuhi ekspresi hepcidin. Dalam makalah ini, penulis secara tidak langsung menunjukkan bahwa ERFE bertindak melalui jalur pensinyalan BMP dengan mengganggu stimulasi pensinyalan BMP oleh satu set spesifik BMP (BMP5, BMP6, dan BMP7), tetapi tidak berpengaruh pada induksi hepcidin oleh BMP 9 atau activin B. BMP2, 4, 5, 6, 7, 9, dan aktivin B semua menginduksi ekspresi hepcidin melalui jalur pensinyalan BMP dalam garis sel hepatoma (lihat gambar). 34 Penelitian sebelumnya juga menunjukkan bahwa BMPs sebagian besar diekspresikan dalam sel nonparenchymal hati, meningkatkan kemungkinan ERFE serum yang dapat mengganggu endotel,, sel Kupfer, dan sel stellate yang diturunkan dari BMP. [19659016] 56

Meskipun pengikatan langsung ERFE ke subset BMP tidak ditunjukkan, penulis menggunakan antibodi monoklonal pemblokiran untuk ERFE yang mencegah kemampuan ERFE untuk menurunkan ekspresi hepcidin dalam sel yang dirangsang oleh BMP5, BMP6, dan BMP7. Menariknya, antibodi monoklonal bersaing dengan BMP5, BMP6, dan BMP7 untuk mengikat ke ERFE. BMP ini sangat terkait dan membentuk 1 dari 7 kelompok BMP / faktor diferensiasi pertumbuhan subfamili dari TGF-β superfamili. 7 Hasil mereka sangat menunjukkan bahwa efek ERFE pada ekspresi hepcidin adalah dengan mencegah spesifik ini. BMPs dari mengikat reseptor BMP pada hepatosit dan meningkatkan kemungkinan bahwa ERFE bertindak sebagai antagonis melalui mekanisme yang sama seperti Noggin, yang mengikat BMP7 dan memblokir pensinyalan yang dimediasi BMP7.

Ceritanya belum lengkap. BMP2, yang jatuh ke dalam subkelompok yang berbeda, juga diperlukan untuk ekspresi hepcidin penuh, 78 tetapi penulis menemukan bahwa antibodi monoklonal tidak menghambat kemampuan ERFE untuk mengikat antibodi. Hasil ini menyiratkan bahwa ERFE tidak sepenuhnya menekan ekspresi hepcidin.

Pekerjaan ini memecahkan beberapa pertanyaan dalam regulasi homeostasis besi dan memunculkan yang baru. Mekanisme lain yang mengontrol efek BMP2 pada ekspresi hepcidin masih harus dijelaskan. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah jumlah ERFE dalam darah cukup untuk memblokir BMPs dari pengikatan ke reseptor BMP. Sampai saat ini, uji sensitif telah dikembangkan untuk ERFE 9 dan untuk BMPs, 10 tetapi yang terakhir ini didasarkan pada aktivasi transkripsi gen reporter dan karena itu tidak cocok untuk mengukur langsung serum tingkat BMPs berbeda.

Makalah ini secara signifikan meningkatkan pemahaman kita tentang mekanisme dimana EPO secara tidak langsung menekan ekspresi hepcidin melalui induksi ERFE. ERFE, pada gilirannya, meningkatkan ketersediaan zat besi untuk sintesis heme dalam prekursor erythroid dengan mengganggu subkelompok BMP yang mengikat reseptornya.

Download Jurnal Disini

Tags: