Jurnal Internasional Seluk-beluk kompleksitas sitogenetik CLL

Download Jurnal Disini

Dalam edisi Darah Baliakas et alatas nama European Research Initiative di CLL, menyajikan analisis retrospektif terbesar dari signifikansi prognostik kompleksitas karyotypic, dinilai oleh analisis banding kromosom (CBA) dilakukan pada kultur yang distimulasi, pada pasien dengan leukemia limfositik kronis (CLL) dan limfositosis sel B monoklonal (MBL). 1 Kohort mereka berisi> 5000 pasien CLL dan 400 pasien dengan MBL dari 17 institusi Eropa. Berdasarkan hasil mereka, penulis menunjukkan heterogenitas prognostik antara kasus CLL yang kompleks secara kariotipe. Mereka mengusulkan model prognostik hierarkis yang mengintegrasikan kariotipe kompleks, aberasi TP53dan gen wilayah variabel rantai berat imunoglobulin (IGHV) status mutasi somatik.

Kurva Kaplan-Meier berdasarkan pada model hierarkis untuk OS yang menggabungkan karyotype kompleks (CK), TP53ab (penghapusan kromosom 17p dan / atau mutasi TP53), dan status hypermutation somatik dari gen IGH. High-CK (≥5 penyimpangan, garis merah) menunjukkan OS terpendek diikuti oleh kasus dengan TP53ab dan 3 atau 4 penyimpangan (CK rendah dan CK menengah, masing-masing, CK rendah / CK menengah / TP53ab menengah , garis hijau), kasing non-CK dengan TP53ab (non-CK / TP53ab, garis ungu), dan kasing non-CK / non-TP53ab dengan gen IGHV yang tidak dipetakan (non-CK / non-TP53ab / U-CLL, garis hitam Pasien dengan OS terpanjang adalah mereka dengan non-CK / TP53ab dan gen IGHV bermutasi (M-CLL) serta pasien dengan CK dan + 12, + 19 (non-CK / non-TP53ab / M-CLL-CK , + 12, + 19, garis biru). P v alues ​​untuk semua perbandingan pasangan disediakan dalam tabel, di mana sel-sel berwarna menunjukkan masing-masing subkelompok berdasarkan warna masing-masing kurva Kaplan-Meier. Lihat Gambar 4 dalam artikel oleh Baliakas et al yang dimulai pada halaman 1205.

Studi tengara yang diterbitkan pada tahun 2000 oleh Döhner dan rekan kerja menunjukkan bahwa 80% kasus CLL dapat dikelompokkan berdasarkan risiko berdasarkan kehadiran dari 4 kelainan berulang yang terdeteksi oleh fluoresensi in situ hibridisasi (FISH) analisis dilakukan pada inti interphase (nondividing): del (13) (q14.1), trisomi 12, del (11) (q22-23), dan del (17) (p13.1). 2 Pasien dengan del (13q) sebagai satu-satunya kelainan memiliki prognosis yang baik. Mereka dengan trisomi 12 atau yang tidak memiliki kelainan terdeteksi FISH memiliki prognosis menengah, dan mereka dengan del (11q) memiliki prognosis yang relatif buruk. Pasien dengan del (17) (hal 13.1), tempat gen penekan tumor TP53memiliki prognosis yang buruk yang ditandai dengan perkembangan penyakit yang cepat, resistensi pengobatan, dan kelangsungan hidup yang buruk. Berdasarkan hasil ini, dan pada hasil tinggi dan relatif mudah melakukan analisis FISH pada inti interphase dibandingkan dengan CBA yang dilakukan pada metafase, analisis FISH menggunakan panel probe untuk kelainan berulang yang umum telah menjadi bagian dari evaluasi klinis rutin pada saat itu. diagnosis CLL. Namun, batasan yang signifikan dari FISH adalah bahwa ia hanya mendeteksi kelainan yang diarahkan pada probe; itu tidak dapat mendeteksi kelainan baru atau kompleksitas kariotipik.

Kompleksitas kariotipik didefinisikan oleh Sistem Internasional untuk Nomenklatur Sitogenetik Manusia sebagai keberadaan ≥3 kelainan numerik atau struktural dalam kariotipe; translokasi yang tidak seimbang atau seimbang dianggap sebagai abnormalitas tunggal. 3 Dalam kondisi kultur standar, sebagian besar sel CLL, yang berada dalam fase G0 / G1 dari siklus sel, gagal untuk membelah. Metode yang lebih baru, menggunakan kombinasi sitokin yang berbeda, oligodeoksinukleotida CpG, dan mitogen, merangsang sel CLL untuk membelah dalam kultur dan menghasilkan metafase yang dapat dianalisis dalam hingga 90% sampel. 45 Karyotypic kompleksitas dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang lebih pendek tanpa pengobatan dan kelangsungan hidup keseluruhan (OS). 4 – [19456536] – 7

Konsisten dengan penelitian sebelumnya, penulis menemukan bahwa kompleksitas karyotypic adalah umumnya terkait dengan hasil yang buruk. Namun, karena kohort mereka sangat besar, penulis dapat menilai dampak prognostik dari jumlah dan jenis kelainan pada kasus kompleks kariotipe (lihat gambar). Temuan utama adalah bahwa pasien dengan ≥5 kelainan menunjukkan prognosis seragam yang suram terlepas dari tahap klinis, TP53 aberasi (penghapusan lengan pendek kromosom 17 dan / atau TP53 mutasi), atau status mutasi somatik IGHV. Kelainan genomik dalam kasus-kasus ini melibatkan semua kromosom, mungkin mewakili ketidakstabilan genom yang mendasarinya. Sebaliknya, pasien dengan 3 atau 4 kelainan sitogenetik (kompleksitas sitogenetik rendah atau menengah, masing-masing) memiliki hasil yang lebih baik, dengan hasil yang buruk hanya dengan adanya penyimpangan TP53. Kelainan dalam kasus ini cenderung menjadi kelainan khas CLL berulang.

Para penulis menggambarkan beberapa temuan penting tambahan. Pertama, tidak semua pasien dengan kariotipe kompleks memiliki prognosis buruk. Kasus-kasus dengan +12 dan +19, selain kelainan numerik dan struktural lainnya, menunjukkan ciri-ciri klinisopatologis yang khas dan perjalanan klinis yang lamban. Kedua, kompleksitas kariotipik dapat terjadi pada awal perjalanan penyakit tanpa adanya pengobatan sebelumnya. Sebagian besar sampel dalam penelitian ini dikumpulkan dalam 1 tahun diagnosis sebelum pengobatan, dan kompleksitas kariotipe juga diidentifikasi pada sebagian kecil pasien dengan MBL. Akhirnya, %5% dari pasien dengan del baik terisolasi (13q) atau kurang kelainan FISH (disebut FISH-normal cases) adalah karyotypically kompleks dan memiliki OS secara signifikan lebih pendek daripada pasien dengan temuan IKAN yang sama, tetapi tanpa kompleksitas karyotypic. Sebagian besar dari kasus ini tidak memiliki TP53 penyimpangan. Dengan demikian, CBA mengidentifikasi subset dari pasien risiko tinggi yang dinyatakan akan memiliki prognosis yang baik.

Lokakarya Internasional terbaru tentang Leukemia Limfositik Kronis (iwCLL) pedoman menunjukkan bahwa stratifikasi risiko genetik oleh analisis FISH untuk kelainan berulang yang umum dan skrining untuk mutasi TP53 harus dilakukan pada semua pasien sebelum pengobatan. 8 Pedoman mengakui bahwa kompleksitas karyotypic cenderung memiliki signifikansi prognostik yang merugikan dan menganggap stimulasi CBA “diinginkan” dalam uji klinis prospektif. Hasil penelitian retrospektif saat ini telah menyempurnakan dampak prognostik dari kompleksitas kariotip pada pasien dengan CLL, dan telah mengidentifikasi himpunan bagian yang berbeda secara prognostik dalam kategori yang lebih besar dari kompleks kompleks kariotipe CLL. Temuan ini mendukung dimasukkannya stimulasi CBA dalam uji klinis prospektif untuk menentukan potensi kontribusinya terhadap praktik klinis rutin.

Download Jurnal Disini

Tags: