Jurnal Internasional Sebuah mutasi gen EPHB2 manusia mengarah ke defek fungsional trombosit utama

Download Jurnal Disini

Keluarga reseptor transmembran tirotin dari tirosin kinase terlibat dalam fungsi trombosit. Kami melaporkan varian EPHB2 pertama yang mempengaruhi trombosit pada 2 saudara kandung (P1 dan P2) dari keluarga kerabat dengan perdarahan berulang dan jumlah trombosit normal. Keseluruhan sekuensing mengidentifikasi sebuah c.2233C> varian T (missense p.R745C) dari gen EPHB2. P1 dan P2 adalah homozigot untuk varian ini, sementara orang tua asimtomatik mereka heterozigot. Varian p.R745C dalam domain tirosin kinase dikaitkan dengan defek pada agregasi trombosit, aktivasi αIIbβ3, dan sekresi granul yang diinduksi oleh G-protein-coupled receptor (GPCR) agonists dan convulxin, serta dalam pembentukan thrombus pada kolagen di bawah aliran. Sebaliknya, retraksi bekuan, adhesi platelet bergantung-aliran, dan penyebaran pada fibrinogen hanya sedikit terpengaruh, menunjukkan efek terbatas pada pensinyalan αIIbβ3 di luar-dalam. Yang paling penting, Lyn, Syk, dan FcR fosforilasi, langkah-langkah awal dalam glikoprotein VI (GPVI) pensinyalan platelet secara drastis terganggu dalam ketiadaan kontak trombosit-platelet, menunjukkan peran positif untuk EPHB2 dalam aktivasi GPVI. Demikian juga aktivasi trombosit oleh PAR4-AP menunjukkan aktivasi Src yang rusak, yang bertentangan dengan aktivitas normal protein kinase C dan mobilisasi Ca 2+. Ekspresi berlebihan varian wild-type dan R745C EPHB2 dalam sel RBL-2H3 (tikus basophilic leukemia) yang secara stabil mengekspresikan manusia GPVI menegaskan bahwa EPHB2 R745C mutasi merusak autofosforilasi EPHB2 tetapi tidak berpengaruh pada ephrin ligand-induced EPHB2 clustering, menunjukkan itu tidak mengganggu EPHB2 -definisi sel-sel-sel-mediator. Kesimpulannya, novel ini mewarisi gangguan trombosit yang mempengaruhi EPHB2 menunjukkan reseptor tirosin kinase ini memainkan peran penting dalam fungsi trombosit melalui crosstalk dengan GPVI dan pensinyalan GPCR.

Download Jurnal Disini

Tags: