Jurnal Internasional Sebuah mekanisme untuk angioedema herediter dengan inhibitor C1 normal: peran regulasi penghambat untuk rantai berat faktor XII

Download Jurnal Disini

Faktor protein plasma XII (FXII) dan prekallikrein (PK) menjalani aktivasi timbal balik ke protease FXIIa dan kallikrein melalui proses yang ditingkatkan oleh permukaan (aktivasi kontak) dan diatur oleh inhibitor serpin C1. Kallikrein membelah kininogen berat molekul tinggi (HK), melepaskan bradikin peptida vasoaktif. Pasien dengan herediter angioedema (HAE) mengalami episode pembengkakan jaringan lunak sebagai konsekuensi dari aktivitas kallikrein yang tidak diregulasi atau peningkatan aktivasi prekallikrein. Meskipun sebagian besar kasus HAE disebabkan oleh berkurangnya aktivitas C1-inhibitor plasma, HAE telah dikaitkan dengan substitusi lisin / arginin untuk Thr 309 di FXII (FXII-Lys / Arg309). Di sini, kami menunjukkan bahwa FXII-Lys / Arg309 rentan terhadap pembelahan setelah residu 309 oleh protease koagulasi (trombin dan FXIa), sehingga menghasilkan bentuk FXII terpotong (FXII). Efisiensi katalitik aktivasi FXII oleh kallikrein adalah 15 kali lipat lebih besar dari pada FXII full-length. Peningkatan tingkat aktivasi resiprokal PK dan FXII dalam plasma manusia dan pada tikus tampaknya membanjiri fungsi penghambatan normal dari penghambat C1, yang mengarah ke peningkatan pembelahan HK. Pada tikus yang diberikan FXII-Lys / Arg309 pada manusia, induksi pembentukan trombin melalui infus faktor jaringan menghasilkan peningkatan pembelahan HK sebagai konsekuensi dari pembentukan FXII. Efek FXII in vitro dan in vivo direproduksi ketika FXII tipe liar diikat oleh antibodi pada rantai berat FXII (HC; 15H8). Hasilnya berkontribusi pada pemahaman kami tentang kecenderungan pasien yang membawa FXII-Lys / Arg309 ke angioedema setelah trauma, dan mengungkapkan fungsi pengaturan untuk FXII HC yang biasanya membatasi aktivasi PK dalam plasma.

Download Jurnal Disini

Tags: