Jurnal Internasional Ravulizumab: opsi pelengkap untuk PNH

Download Jurnal Disini

Dalam edisi Darah ini, Lee et al1 dan Kulasekararaj et al2 melaporkan hasil 2 fase 3, open-label, uji coba multisenter yang mengevaluasi kemanjuran dan keamanan ravulizumab pada pasien dengan paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH).

Peraturan pelengkap dan peran eculizumab dan ravulizumab. Alternatif, lektin, dan jalur klasik konvergen bertemu pada aktivasi C3 di mana titik CD55 biasanya menunjukkan efek penghambatan pada pembentukan konversi C3 untuk mencegah pembentukan C3b. C5 dibelah oleh konversi C5 menjadi C5a dan C5b, dan kemudian C5b dapat bergabung dengan C3b dan protein komplemen lainnya untuk membentuk kompleks serangan membran (MAC). CD59 menghambat pembentukan MAC. Tanpa CD55 dan CD59 , penghancuran seluler yang dimediasi komplemen menyebabkan peningkatan peradangan, hemolisis, dan trombosis. Baik eculizumab dan ravulizumab menghambat aktivasi komplemen terminal dengan mengikat C5, yang mencegah pembentukan C5b dan karenanya MAC. [19659010] PNH, dicirikan oleh sitopenia dan trombosis, adalah kelainan sel induk klonal hematopoietik di mana mutasi pada gen PIGA pada kromosom X menyebabkan hilangnya glikolosfosfosfatiatilinlinolol (GPI) di permukaan sel-sel darah yang bersirkulasi. 3 Biasanya, sel darah merah dilindungi dari hemolisis yang dimediasi komplemen oleh protein berlabuh GPI, CD55 dan CD59. Kurangnya GPI di permukaan membuat sel-sel ini rentan terhadap kerusakan yang dimediasi oleh komplemen. Selama lebih dari satu dekade, eculizumab telah menjadi satu-satunya penghambat pelengkap yang disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) AS untuk pengobatan PNH. 45 Eculizumab mengikat ke terminal pelengkap C5 , dengan demikian mencegah pembentukan kompleks serangan membran dan mengurangi trombosis, hemolisis, dan peradangan (lihat gambar). Dosis pemeliharaan eculizumab mengharuskan pasien dirawat setiap 2 minggu, dan walaupun obat ini efektif pada sebagian besar pasien, beberapa pasien mungkin mengalami terobosan hemolisis dan kelelahan pada hari-hari menjelang infus berikutnya. Ravulizumab adalah inhibitor komplemen baru yang juga mengikat C5 tetapi memiliki paruh terminal yang lebih lama dibandingkan dengan eculizumab, yang memungkinkan interval yang lebih besar antara infus. 6 Dua fase 1b / 2 uji coba label terbuka multicenter dua fase baru-baru ini diterbitkan yang merinci kemanjuran dan keamanan tingkat dosis berganda dan rejimen ravulizumab pada pasien PNH yang sebelumnya tidak pernah menerima terapi inhibitor komplemen. 7 Studi terkontrol acak paralel saat ini membandingkan ravulizumab dengan eculizumab untuk pengobatan PNH di pasien yang sama-sama naif terapi inhibitor komplemen (studi 301; NCT02946463: ALXN1210 Versus Eculizumab dalam Pengobatan Inhibitor Komplemen-Pasien Dewasa Naif Dengan Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria [PNH]) atau terapi inhibitor komplemen yang dialami (studi 302; NCT03056040: ALXN1210 Versus Eculizumab pada Pasien Dewasa dengan Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria [PNH] Saat Ini Diobati Dengan Eculizumab).

Dalam penelitian 301, pasien PNH yang naif untuk melengkapi penghambat secara acak ditugaskan untuk ravulizumab (n = 125) atau eculizumab (n = 121). Pasien dikelompokkan berdasarkan riwayat transfusi selama tahun sebelumnya serta tingkat laktat dehidrogenase (LDH). Pasien yang ditugaskan untuk eculizumab menjalani terapi induksi dengan 600 mg intravena pada hari 1, 8, 15, dan 22 diikuti oleh 900 mg intravena pada hari 29 dan kemudian setiap 2 minggu sekali. Pasien yang ditugaskan untuk ravulizumab menerima dosis pemuatan berdasarkan berat badan secara intravena pada hari 1 diikuti dengan dosis pemeliharaan secara intravena pada hari ke 15 dan kemudian setiap 8 minggu sekali. Semua pasien menerima vaksinasi terhadap Neisseria meningitidis. Titik akhir coprimary adalah penghindaran transfusi dan hemolisis yang diukur dengan LDH. Ada juga beberapa titik akhir sekunder kunci yang mencakup penilaian standar kelelahan serta kejadian vaskular yang merugikan utama yang termasuk trombosis. Ravulizumab memenuhi ambang noninferiority yang ditentukan sebelumnya dengan 73,6% peserta studi menghindari transfusi sedangkan 66,1% dari mereka yang menerima eculizumab menghindari transfusi. Normalisasi LDH adalah 53,6% pada kelompok ravulizumab dan 49,4% pada kelompok eculizumab, yang juga memenuhi kriteria noninferiority yang telah ditentukan sebelumnya. Selain itu, noninferiority juga dicapai untuk semua 4 titik akhir sekunder: perubahan LDH, perubahan kelelahan, terobosan hemolisis, dan tingkat stabilisasi hemoglobin.

Peristiwa buruk yang paling sering dilaporkan dalam penelitian 301 adalah sakit kepala, dengan tingkat yang sama di seluruh dunia. kedua kelompok pengobatan (ravulizumab 36% dan eculizumab 33.1%). Yang penting, tidak ada kasus infeksi meningokokus, walaupun satu pasien yang menerima terapi ravulizumab mengembangkan leptospirosis dan lainnya mengembangkan infeksi sistemik yang serius tanpa diketahui penyebabnya.

Dalam penelitian 302, pasien dengan PNH yang sebelumnya menerima terapi komplemen dengan eculizumab secara acak ditugaskan untuk melanjutkan dosis pemeliharaan eculizumab sekali setiap 2 minggu (n = 98) atau beralih ke ravulizumab dengan dosis pemuatan pada hari 1 diikuti dengan dosis pemeliharaan pada hari 15 dan kemudian setiap 8 minggu sekali untuk 26 minggu (n = 97). Setelah 26 minggu pertama terapi, semua pasien menerima ravulizumab selama 2 tahun sebagai bagian dari penelitian tambahan. Ravulizumab memenuhi kriteria noninferiority yang telah ditentukan sebelumnya untuk hasil utama dari perubahan persentase dalam LDH serta kriteria noninferiority untuk titik akhir sekunder kunci yang sama seperti dalam penelitian 301. Seperti dalam penelitian 301, kejadian buruk yang paling umum dalam penelitian 302 adalah sakit kepala (26,8% pada kelompok ravulizumab dan 17,3% pada kelompok ekulizumab), dan tidak ada pasien yang mengalami infeksi meningokokus.

Karena ravulizumab memiliki terminal. paruh sekitar 32 hari, tidak mengherankan bahwa peserta studi yang menerimanya mengalami lebih sedikit kejadian hemolisis terobosan. Jadwal dosis pemeliharaan 8 minggu kemungkinan akan diterima dengan baik oleh pasien, meskipun masalah biaya dan akses pasien yang adil perlu ditangani. Saat ini, biaya perolehan grosir rata-rata eculizumab adalah sekitar $ 19 500 dolar AS untuk setiap dosis pemeliharaan dan biaya ravulizumab belum diumumkan. 8 Karena efikasi dan hasil keamanan untuk ravulizumab mirip dengan yang untuk eculizumab , efektivitas biaya ravulizumab akan tergantung pada preferensi pasien mengenai jadwal pemberian dosis, gejala yang berkaitan dengan terobosan hemolisis, dan biaya perolehan akhir. Langkah-langkah kunci berikutnya termasuk meminta persetujuan FDA dan mengevaluasi kemanjuran ravulizumab pada sindrom uremik hemolitik atipikal, populasi pasien kunci lain untuk terapi inhibitor komplemen. Meskipun tidak ada pasien dalam studi fase 3 yang mengembangkan infeksi meningokokus, penting untuk dicatat bahwa 2 pasien dalam studi fase 1b / 2 sebelumnya mengembangkan meningokokus, sehingga dokter perlu tetap waspada mengenai vaksinasi, profilaksis antimikroba, dan pengawasan yang sedang berlangsung. pada setiap pasien yang menerima terapi inhibitor komplemen.

Secara keseluruhan, ravulizumab tidak kalah dengan eculizumab untuk mengobati PNH pada pasien yang naif terhadap terapi inhibitor komplemen dan mereka yang sebelumnya menerima eculizumab. Dengan jadwal pemberian dosis yang menguntungkan dan lebih sedikit episode hemolisis terobosan, ravulizumab adalah pilihan yang menarik bagi pasien dengan PNH yang memerlukan terapi inhibitor komplemen.

Download Jurnal Disini

Tags: