Jurnal Internasional Rantai berat FXII: bukan penonton yang tidak bersalah!

Download Jurnal Disini

Dalam edisi Darah ini, Ivanov et al1 telah mengidentifikasi bahwa rantai berat N-terminal noncatalytic faktor XII (FXII) memainkan peran penting dalam regulasi aktivasi jalur kontak koagulasi oleh aktivasi timbal balik FXII dan prekallikrein (PK). Mekanisme ini memberikan wawasan tentang manifestasi klinis dari wabah edema pada pasien dengan bentuk herediter angioedema (HAE) yang langka.

FXII-Lys / Arg 309 menghasilkan peningkatan aktivasi kallikrein yang menyebabkan pelepasan bradykinin (BK) dari HMWK yang tidak dapat dihambat secara efektif oleh C1-INH Varian FXII-Lys / Arg 309 dapat dibelah setelah residu 309 oleh trombin, FXIa, dan plasmin, dalam keadaan seperti trauma, untuk menghasilkan bentuk FXII terpotong yang tidak diaktifkan, yang dilambangkan δFXII, yang mengandung domain katalitik tanpa rantai berat FXII.Ada 2 mekanisme yang menimbulkan peningkatan generasi kallikrein: pertama, δFXII dapat mengubah PK menjadi kallikrein lebih efisien daripada FXII asli (dengan peningkatan 2,5 kali lipat dalam efisiensi katalitik) sehingga menghasilkan lebih banyak kallikrein pada tahap awal aktivasi FXII / PK timbal balik. Kedua, δFXII lebih baik ubstrate daripada FXII untuk kallikrein (efisiensi katalitik 15 kali lipat lebih besar). Akibatnya, peningkatan konsentrasi δFXIIa akan dihasilkan, menyebabkan aktivasi PK lebih lanjut, pada akhirnya menghasilkan peningkatan generasi kallikrein. Kallikrein akan memecah HMWK, melepaskan BK yang akan mengikat reseptor BK dan menginduksi permeabilitas pembuluh darah yang mengarah ke edema. Ilustrasi profesional oleh Somersault18: 24.

Sebagian besar kasus HAE (tipe I dan tipe II) timbul karena ketidakmampuan inhibitor alami, inhibitor C1 (C1-INH) untuk menghambat aktivasi jalur kontak koagulasi, yang menghasilkan kallikrein tingkat tinggi yang kemudian dapat membelah kininogen berat molekul tinggi (HMWK) untuk menghasilkan bradikinin. Pada gilirannya, bradykinin berikatan dengan reseptor bradykinin yang mengarah pada peningkatan permeabilitas pembuluh darah dan presentasi edema. HAE juga dapat muncul dalam keadaan seperti trauma pada pasien dengan level normal C1-INH aktif secara fungsional (tipe III); salah satu contoh tersebut disebabkan oleh varian FXII dimana Thr 309 diganti dengan lisin atau arginin (FXII-Lys / Arg 309). 2 2 Pertanyaan yang masih harus dijawab adalah mengapa varian ini menghasilkan edema ketika C1-INH hadir pada tingkat normal dan berfungsi penuh. Björkqvist et al 3 telah mencirikan bahwa FXII Lys / Arg 309 varian menunjukkan glikosilasi yang rusak, dan ini mengarah ke FXII yang lebih mudah diaktifkan dengan adanya permukaan. Ivanov et al telah mengidentifikasi lebih lanjut bahwa keberadaan rantai berat berperan dalam regulasi aktivasi fase-solusi PK dan FXII. Dengan menyiapkan varian rekombinan FXII, penulis telah mengkarakterisasi bahwa FXII-Lys / Arg 309 dibelah setelah residu 309 oleh trombin dan faktor aktif XI (FXIa) untuk menghasilkan bentuk FXII terpotong yang tetap merupakan zymogen dan rantai berat nonkatalitik tidak lagi terpasang (ditunjuk δFXII). Kemudian ada 2 mekanisme (lihat gambar) dimana δFXII selanjutnya dapat meningkatkan aktivasi jalur kallikrein-kinin. Yang pertama adalah bahwa δFXII dapat mengubah PK menjadi kallikrein lebih efisien daripada FXII asli (dengan peningkatan 2,5 kali lipat dalam efisiensi katalitik), sehingga menghasilkan lebih banyak kallikrein pada tahap awal aktivasi FXII / PK timbal balik. Mekanisme kedua adalah bahwa δFXII adalah substrat yang lebih baik daripada FXII untuk kallikrein (efisiensi katalitik 15 kali lipat lebih besar). Akselerasi FXII / PK yang dipercepat terlalu banyak sehingga C1-INH aktif yang normal tidak dapat segera dihambat, dan sebagai konsekuensinya, kallikrein bebas akan memecah HMWK untuk menghasilkan bradikin dengan edema konsekuensial pada pasien, dengan FXII-Lys / Arg 309 varian.

FXII terdiri dari domain N-terminal noncatalytic (dikenal sebagai rantai berat) dan domain katalitik (juga dikenal sebagai rantai ringan). Daerah rantai berat telah terlibat dalam banyak interaksi yang mengikat. 4 Jalur kontak plasma diprakarsai oleh reaksi antara FXII, PK, dan HMWK, yang mengarah ke FXII teraktivasi (FXIIa) dan kallikrein. Juga, setelah mengikat ke permukaan bermuatan negatif, FXII dapat menjalani autoaktivasi. 5 Baru-baru ini, Ivanov et al telah menunjukkan bahwa zymogen FXII memiliki “aktivitas zymogen” yang cukup untuk memulai aktivasi timbal balik dari PK dan FXII, ] 6 mekanisme yang ditingkatkan oleh suatu permukaan. Ada 3 situs pembelahan potensial pada FXII, yang terletak di Arg 334Arg 343dan Arg 353. Pembelahan FXII di Arg 353 diperlukan untuk menghasilkan 2-rantai FXIIa aktif (αFXIIa). 7 Pembelahan berikutnya di Arg 334 melepaskan rantai berat, meninggalkan domain katalitik aktif terputus dari FXII, βFXIIa, yang tidak lagi memiliki kemampuan untuk mengikat permukaan prothrombotik dan karenanya dianggap lebih selektif terhadap aktivasi PK. 8

Baru-baru ini, de Maat et al 9 mengidentifikasi bahwa pemangkasan FXII membanggakannya untuk aktivasi oleh kallikrein dalam solusi dan mengusulkan bahwa rantai berat FXII melindungi situs pembelahan pengaktifannya, Arg 353. Oleh karena itu, pemotongan FXII yang terjadi secara alami (yang dapat terjadi pada HAE FXII-Lys / Arg 309 melalui pembelahan plasmin 10) memperlihatkan Arg 353menjadikannya lebih rentan terhadap aktivasi. Dalam edisi Darah ini, Ivanov et al telah memperluas studi ini dan menunjukkan bahwa varian FXII-Lys / Arg 309 juga dapat dibelah oleh FXIa dan trombin pada posisi yang sama dengan plasmin . Perpecahan ini menimbulkan bentuk terputus dari domain katalitik (disebut δFXII) yang tidak memiliki aktivitas katalitik sendirian, namun di hadapan PK menunjukkan peningkatan aktivasi PK dibandingkan dengan zymogen FXII panjang penuh untuk memberikan generasi kallikrein yang ditingkatkan. Lebih lanjut, δFXII adalah substrat yang lebih baik daripada FXII untuk kallikrein, menunjukkan efisiensi katalitik 15 kali lipat lebih besar untuk menghasilkan δFXIIa dibandingkan dengan aktivasi FXII. Seperti yang diusulkan oleh de Maat et al, 9 terpotong FXII lebih cenderung mengekspos Arg 353membuatnya lebih rentan terhadap pembelahan oleh kallikrein dengan cara yang tidak tergantung pada permukaan. Sangat mungkin bahwa pengikatan FXII ke permukaan memodifikasi konformasi FXII untuk membuat Arg 353 lebih terbuka untuk pembelahan. Menariknya, Ivanov et al menemukan bahwa antibodi 15H8 yang mengikat rantai berat FXII menghasilkan efek yang sama dengan δFXII, sehingga meningkatkan aktivasi timbal balik PK / FXII yang meningkat ketika terikat pada FXII tipe liar.

penelitian saat ini oleh Ivanov et al memberikan penjelasan lebih lanjut tentang mengapa pasien dengan FXII-Lys / Arg 309 dapat menunjukkan edema yang disebabkan oleh trauma. Pada dasarnya, trauma akan meningkatkan level FXIa, trombin, dan plasmin, yang semuanya mampu membelah FXII setelah residu Lys / Arg 309. Sebagai akibatnya, akan ada peningkatan dalam aktivasi jalur kontak dengan peningkatan aktivasi zymogen δFXII / PK timbal balik dan generasi δFXIIa yang lebih efisien oleh kallikrein. Pada akhirnya, konsekuensinya adalah generasi kallikrein yang cepat yang tidak dapat dihambat secara efektif oleh C1-INH dan karenanya memunculkan pembentukan bradikinin. Penelitian ini menimbulkan pertanyaan apakah penghambat molekul kecil atau antibodi kallikrein atau FXIIa yang bekerja cepat dapat menghasilkan peningkatan terapi edema pada pasien dengan varian FXII-Lys / Arg 309. Memang, penghambat situs aktif FXIIa menunjukkan data praklinis yang sangat mendorong untuk pengobatan potensial HAE tipe III. 3