Jurnal Internasional PTPRJ: novel yang mewarisi gen trombositopenia

Download Jurnal Disini

Dalam edisi Darah ini, Marconi et al menggunakan pendekatan sekuens exome-throughput tinggi untuk mengidentifikasi 2 mutasi kehilangan fungsi secara paralel di PTPRJ yang menyebabkan autosom resesif trombositopenia dan kelainan perdarahan pada 2 saudara kandung. 1

Diagram menunjukkan mekanisme yang mendasari TI pada manusia yang disebabkan oleh 2 mutasi kehilangan fungsi secara paralel pada gen Ptprj. Hilangnya protein PTPRJ yang disebabkan oleh mutasi Ptalljj secara bial meningkatkan fosforilasi tirosin penghambat pada kinase SRC; mengurangi aktivasi SRC dan molekul pensinyalan hilirnya Syk; melemahkan pensinyalan yang dimediasi reseptor GPVI dan trombin; merusak migrasi MKF yang digerakkan oleh SDF, respons platelet yang diinduksi kolagen, maturasi terminal MK, dan pembentukan proplatelet; dan akhirnya menghasilkan trombositopenia.

Trombositopenia yang diwariskan (IT) adalah kelompok kondisi trombositopenik yang sangat heterogen. Klasifikasi IT berdasarkan pola pewarisan atau gejala klinis selain trombositopenia tidak selalu dapat diandalkan karena frekuensi tinggi kasus sporadis dengan mutasi gen de novo, penetrasi parsial pada mutasi, dan mode presentasi variabel pada pasien dengan mutasi gen yang sama . Klasifikasi IT berdasarkan ukuran platelet dapat membantu dan relatif dapat diandalkan. 2 Namun, karakterisasi temuan klinis dan laboratorium yang berkorelasi dengan kelainan genetik yang teridentifikasi sangat penting untuk mendefinisikan IT tertentu sebagai entitas penyakit tertentu. [19659010] IT memiliki berbagai fenotipe dan disebabkan oleh mutasi pada banyak gen yang berbeda. Cacat genetik yang bertanggung jawab untuk TI pertama kali didefinisikan dalam 2 kondisi: sindrom Bernard-Soulier (BSS) dan sindrom Wiskott-Aldrich (WAS). BSS biasanya dikaitkan dengan kecenderungan perdarahan yang parah dan disebabkan oleh mutasi gen yang mengkode komponen glikoprotein (GP) kompleks GPIb / IX / V. 3 3 Berhubungan dengan perdarahan, defisiensi imun, alergi, autoimunitas , dan keganasan, dan disebabkan oleh mutasi pada gen WAS. 4 Dalam beberapa tahun terakhir, penerapan sekuensing throughput tinggi, terutama sekuensing seluruh exome dan seluruh genom, telah menyebabkan identifikasi banyak gen yang bertanggung jawab untuk IT. 5 Mutasi reseptor leukemia myeloproliferatif (MPL) merusak pemeliharaan kompartemen sel induk hematopoietik (HSC) dan diferensiasi HSC menjadi megakaryocytes (MKs). Mutasi faktor transkripsi penting untuk megakaryopoiesis, seperti RUNX1, GATA1, dan lainnya, mengubah ekspresi banyak gen dan menghambat pematangan MK. Mutasi komponen kompleks GPIIb / IIIa, sitoskeleton actomyosin, atau mikrotubulus, seperti ITGA2B, MYH9, dan lainnya, menghambat pembentukan proplatelet dari MK dewasa dan / atau konversi proplatelet menjadi trombosit. Temuan yang lebih baru secara nyata memajukan pemahaman kita tentang patogenesis molekuler IT dan mekanisme fisiologis megakaryopoiesis dan biogenesis platelet. Meskipun ada kemajuan ini, mutasi kausatif telah diidentifikasi hanya untuk ∼50% IT; masih banyak yang harus dipelajari dari studi pasien yang masuk dalam kategori penyakit ini.

PTPRJ mengkodekan protein tipe-reseptor tirosin fosfatase CD148 (RPTP). Ini adalah RPTP paling melimpah dalam trombosit dan MK, tetapi diekspresikan dalam tipe sel lain, baik hematopoietik dan nonhematopoietik. PTPRJ mengandung satu domain fosfatase katalitik intraseluler tunggal, domain transmembran, dan 9 pengulangan seperti fibronektin ekstraseluler tipe III yang sangat glikosilasi. 6 PTPRJ mendeposforilasi residu tirosin penghambatan terminal-C dari ikatan protein tirosin Src. SFK), sehingga meningkatkan aktivitas SFK. 7 Kekurangan fungsional PTPRJ dalam trombosit tikus mengurangi aktivitas SFK di trombosit yang diaktivasi GPVI atau GPIIb / IIIa, dan mengurangi ekspresi GPVI dan aktivasi yang diinduksi GPVI dari FcRγ rantai, Syk dan fosfolipase Cγ2. 7 Akibatnya, trombosit tikus yang kekurangan PTPRJ menunjukkan gangguan penyebaran pada kolagen, fibrinogen, dan fibronektin; Agregasi dan sekresi yang dimediasi GPVI; dan faktor turunan sel stroma (SDF) -dibawa pada fibronektin. 7 Meskipun demikian, tikus yang kekurangan PTPRJ hanya memperlihatkan sedikit hemostasis yang mengikuti eksisi ekor dan hanya memiliki diatesis perdarahan ringan dan sebagian besar jumlah trombosit normal. 7

Dalam edisi Darah ini, Marconi dkk menggunakan sekuensing throughput tinggi untuk mengidentifikasi 2 mutasi kehilangan fungsi secara paralel pada gen PTPRJ sebagai penyebab baru TI pada manusia ( lihat gambar). Kedua mutasi menghasilkan frameshift dan penyisipan kodon penghentian prematur, peluruhan messenger RNA, dan hampir tidak ada produksi protein PTPRJ. Kehilangan PTPRJ yang hampir tuntas akibat mutasi kehilangan fungsi secara paralel ditransmisikan sebagai sifat resesif. Sebagian besar bentuk IT ditandai oleh trombosit besar sedangkan pasien dengan penghapusan PTPRJ memiliki trombosit kecil. Bentuk-bentuk IT prototipikal lain yang hadir sebagai trombositopenia resesif dan nonsyndromic dengan trombosit normal atau kecil adalah trombositopenia amegakaryocytic bawaan yang disebabkan oleh mutasi MPL atau thrombopoietin, dan WAS serta varian-nya terkait dengan trombositopenia yang disebabkan oleh mutasi WAS. [1965909] Diagnosis IT dengan trombosit kecil harus mempertimbangkan mutasi PTPRJ, meskipun mekanisme yang mendasari tidak jelas.

Trombosit dari pasien defisiensi-PTPRJ yang dipelajari oleh Marconi dkk menunjukkan gangguan aktivasi oleh agonis khusus agonis GPVI dan reseptor trombin yang mengaktifkan peptida tetapi responsif normal terhadap adenosin 5′-difosfat. Cacat yang diamati adalah hasil dari gangguan transduksi sinyal dari reseptor, dibuktikan dengan penghambatan yang jelas dari fosforilasi protein tirosin yang diinduksi oleh konvulxin. Kekurangan PTPRJ mengarah pada peningkatan konstitutif dalam fosforilasi tirosin penghambat pada SRC kinase dalam trombosit manusia yang diaktifkan dan diaktivasi oleh konvulxin, sehingga mengurangi aktivasi SRC. Secara konsisten, aktivasi hilir tirosin kinase Syk sebagai respons terhadap kejang berkurang secara nyata. Biasanya, PTPRJ mengatur fosforilasi residu tirosin penghambat pada SRC dan mempertahankan tingkat dasar aktivasi SRC, sehingga berfungsi sebagai pengatur sinyal universal aktivasi platelet manusia. Dapat dibayangkan bahwa gangguan yang disebabkan oleh kekurangan PTPRJ akibat aktivasi SFK bertanggung jawab atas banyak kerusakan pensinyalan yang diamati pada platelet manusia dan MK.

Apa mekanisme yang mendasari dimana penghapusan PTPRJ menginduksi trombositopenia pada manusia? Marconi et al menunjukkan bahwa kekurangan PTPRJ pada 2 pasien yang diteliti merusak migrasi SDF1 yang digerakkan oleh MK pada kolagen tipe I atau fibrinogen; mengurangi respons aktivasi platelet terhadap kolagen, kejang, dan TRAP; menghambat pematangan terminal MK; dan mengurangi pembentukan proplatelet, yang semuanya dapat berkontribusi pada trombositopenia yang mendasarinya. Di sumsum tulang, MK bermigrasi dari ceruk osteoblastik ke daerah yang diperkaya dengan sinusoid untuk menjulurkan proplatelet melalui endotel vaskular ke dalam aliran darah. Migrasi ini didorong oleh SDF1 dan sangat penting untuk produksi trombosit. 8 Cacat dalam migrasi yang digerakkan SDF1 dikaitkan dengan IT manusia. 9 Namun, tikus yang kekurangan PTPRJ memiliki cacat yang digerakkan oleh SDF1. migrasi, tetapi menunjukkan jumlah trombosit yang sebagian besar normal. 7 Penyebab perbedaan ini antara manusia dan tikus tidak dipahami dengan baik. Percabangan proplatelet yang cacat juga dapat mengganggu produksi trombosit dan secara langsung terkait dengan patogenesis TI manusia. 10 Baik berkurangnya aktivasi SFK dan maturasi MK yang rusak dapat menyebabkan pembentukan proplatelet yang rusak, 7 berkontribusi terhadap patogenesis trombositopenia manusia. Seperti banyak “percobaan alam,” pengakuan PTPRJ sebagai gen IT baru memajukan pemahaman kita tentang mekanisme molekuler yang mendasari megakaryopoiesis dan biogenesis platelet pada manusia.

Download Jurnal Disini

Tags: