Jurnal Internasional Protein fusi bifunctional PD-1 x {alpha} CD3 x {alpha} CD33 membalikkan kekebalan adaptif adaptif pada leukemia myeloid akut

Download Jurnal Disini

CD33-mentargetkan bispecific T-cell engager (BiTE) AMG 330 terbukti sangat efisien dalam mediasi sitolisis sel myeloid leukemia akut (AML) secara in vitro dan pada model tikus. Namun, aktivasi sel-T berkorelasi dengan peningkatan regulasi sel ligand 1 (PD-L1) yang terprogram dan pos pemeriksaan penghambatan lainnya pada sel AML yang memberikan kekebalan imun adaptif. Agen penghambat PD-1 dan PD-L1 dapat menetralkan disfungsi sel T, bagaimanapun, dengan mengorbankan efek samping terkait kekebalan (IRAE). Kami mengembangkan antibodi sudut pandang pemblokiran T bifunctional antibodi (CiTE) yang menggabungkan pengalihan sel-T ke CD33 pada sel AML dengan blokade blok pemblokiran imun lokal yang dibatasi. Hal ini dilakukan dengan menggabungkan domain ekstraseluler PD-1 (PD-1 ex), yang secara alami menyimpan afinitas rendah untuk PD-L1, ke perancah Biete-like αCD3.αCD33. Dengan efek sinergis dari blokade pos pemeriksaan dan pengikatan tergantung-aviditas, lampiran PD-1 ex meningkatkan aktivasi sel-T (peningkatan 3,3 kali lipat interferon-) dan mengarah ke sitotoksisitas yang efisien dan sangat selektif terhadap CD33 + PD-L1 + jalur sel (50% konsentrasi efektif = 2,3-26,9 pM) serta sel AML yang diturunkan dari pasien (n = 8). Dalam model xenograft murine, CiTE menginduksi eradikasi AML lengkap tanpa tanda awal irAEs yang diukur dengan penurunan berat badan. Kami menyimpulkan bahwa molekul kami secara istimewa menargetkan sel AML, sedangkan blocker afinitas tinggi, seperti agen antikanker yang disetujui secara klinis, juga mengatasi sel non-AML PD-L1 +. Dengan menggabungkan efikasi yang tinggi dari penggerak T-cell dengan blokade blok imun dalam satu molekul, kami berharap untuk meminimalkan irAEs yang terkait dengan aplikasi sistemik dari penghambat checkpoint imun dan menyarankan potensi terapeutik yang tinggi, terutama untuk pasien dengan AML kambuh / refrakter.

Download Jurnal Disini

Tags: