Jurnal Internasional Proposal untuk revisi IWG 2018 kriteria respons hematologis pada pasien dengan MDS termasuk dalam uji klinis

Download Jurnal Disini

Abstrak

Heterogenitas sindrom myelodysplastic (MDSs) telah membuat mengevaluasi respons pasien terhadap tantangan pengobatan. Pada tahun 2006, Kelompok Kerja Internasional (IWG) mengusulkan revisi terhadap kriteria respons standar yang diterbitkan sebelumnya (IWG 2000) untuk mengevaluasi respons klinis secara seragam dalam MDS. Kriteria IWG 2006 ini telah digunakan secara prospektif dalam banyak uji klinis dalam MDS, tetapi terbukti menantang di beberapa di antaranya, terutama untuk evaluasi respon eritroid. Dalam laporan ini, kami memberikan alasan untuk modifikasi (IWG 2018) dari rekomendasi ini, terutama untuk kriteria “peningkatan hematologis” yang digunakan untuk MDS berisiko rendah, berdasarkan pengalaman praktis baru-baru ini dan yang dilaporkan dalam uji klinis. Sebagian besar saran berhubungan dengan penilaian respons eritroid, yang disempurnakan secara keseluruhan lebih ketat. Dua perubahan besar yang diusulkan adalah diferensiasi antara “prosedur” dan “kriteria” untuk peningkatan hematologi-penilaian eritroid dan kategorisasi baru dari subkelompok transfusi-beban.

Pendahuluan

Sindrom Myelodysplastic (MDSs) adalah gangguan di mana sel-sel induk hematopoietik tidak matang menjadi sel darah yang sehat, menyebabkan sitopenia, paling sering anemia. Gejala terkait anemia seperti kelelahan umumnya merupakan gejala MDSs yang paling umum dilaporkan 13 dan ∼50% pasien dengan MDS memerlukan sel darah merah reguler (RBC) ) transfusi. 4 Meskipun transfusi sel darah merah memberikan manfaat simptomatik jangka pendek, mereka tidak dapat memperbaiki sebagian besar aspek kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan (QoL), mereka berkontribusi pada kelebihan zat besi, dan mereka mengkonsumsi manusia yang substansial serta sumber daya keuangan. 5

Oleh karena itu anemia yang terkait dengan MDS secara rutin diobati oleh agen perangsang erythropoiesis (ESA), atau lenalidomide dalam MDS risiko rendah dengan del terisolasi (5q), dan oleh agen hipometilasi (HMA) di tempat yang lebih tinggi. -risk penyakit, sedangkan senyawa baru saat ini sedang dalam pengembangan klinis. Trombositopenia dan neutropenia lebih jarang dibandingkan anemia pada MDS risiko rendah dan pengobatan sitopenia terbukti lebih sulit. Agen trombopoietik saat ini sedang menjalani evaluasi pada pasien dengan trombositopenia yang berisiko untuk kejadian perdarahan atau transfusi trombosit.

Mengingat pengembangan pengobatan baru untuk MDS, penting untuk membakukan evaluasi respons untuk memungkinkan pengambilan keputusan klinis yang optimal serta perbandingan yang kuat. data uji klinis di seluruh studi. Saat ini, evaluasi respons didasarkan pada kriteria yang diajukan oleh Kelompok Kerja Internasional (IWG) pada tahun 2000, 6 yang dimodifikasi pada tahun 2006 7 dan sejauh ini telah diterima secara luas (Tabel 1).

Tabel 1.

Prosedur yang disarankan untuk mendukung evaluasi respons yang akurat: HI-E

Pengalaman klinis telah menunjukkan keterbatasan kriteria tersebut. Sebagai contoh, studi HMA dalam MDS berisiko tinggi menunjukkan bahwa memulai kembali siklus HMA pada hari ke-29 dari siklus sebelumnya biasanya mencegah pemulihan total dari sitopenia (terutama neutropenia) dan karena itu menghalangi pemenuhan kriteria remisi lengkap (CR), bahkan jika sumsum tulang hitungan ledakan telah dinormalisasi. Baru-baru ini, penulis saat ini telah terlibat dalam komite pengarah berbagai uji klinis yang disponsori industri dan akademik dalam MDS risiko rendah yang berfokus terutama pada pengobatan anemia (dan, dalam 1 kasus, trombositopenia) serta dalam tinjauan independen dari peneliti. 'penilaian tanggapan dalam uji coba MDS. Dalam konteks penilaian ini, tantangan muncul sehubungan dengan mengevaluasi respon erythroid atau platelet ketika menerapkan kriteria IWG 2006. 810 – Beberapa contoh ilustrasi kasus klinis akan disajikan dan dibahas dalam naskah ini. Mereka semua menyoroti potensi jebakan dalam menentukan respons klinis pada pasien tertentu yang menjalani pengobatan khusus penyakit. Di sisi lain, pengobatan anemia, termasuk pemantauan dan penilaian yang akurat, sangat penting untuk peningkatan umum kualitas hidup pasien serta hasil spesifik penyakit. 11 ] [194590] 21

Sebagai panel pakar internasional dalam MDS, kami memberikan proposal kepada tingkatkan dan kembangkan kriteria IWG lebih lanjut, dengan fokus pada “peningkatan hematologi,” yaitu, peningkatan sitopenia pada MDS risiko rendah, terutama anemia. Konsep konsensus IWG 2018 ini bukan untuk mendefinisikan kriteria sempit tetapi untuk menggambarkan tantangan yang terkait dengan penilaian respons saat ini dan pedoman yang berlaku untuk sebagian besar pasien yang termasuk dalam uji klinis.

Metode

Metode

Satuan tugas pakar di bidang ini penelitian MDS di Uni Eropa (European LeukemiaNet [ELN] dan Kelompok Koperasi Sindrom Myelodysplastik Eropa [EMSCO]) dan Amerika Utara mengikuti prosedur yang digunakan untuk pengembangan pedoman ELN saat ini tentang MDS. 22 Konsensus pengembangan didasarkan pada tinjauan literatur terbaru pada topik serta pengalaman klinis baru-baru ini, terutama dalam 3 percobaan acak terbaru 91023 menggunakan obat-obatan ( ESA atau lenalidomide) untuk mengobati anemia dari MDS berisiko rendah, yang berfungsi sebagai platform untuk mengidentifikasi perangkap dari pedoman IWG 2006. Saat ini 7 Skenario klinis yang berbeda disiapkan, sha merah dan dibahas dalam panel. Sebuah konsensus dipertimbangkan hanya ketika kesepakatan dicapai oleh lebih dari dua pertiga dari para ahli.

Hasil

1. Penilaian garis keturunan eritroid pada pasien MDS

1.1. Prosedur penilaian baseline

1.1.1. Hambatan saat ini dalam menentukan ketergantungan dan independensi transfusi sel darah merah

Karakterisasi yang dapat diandalkan dari beban transfusi sel darah merah pasien MDS dan evolusinya selama perawatan sangat penting, terutama dalam konteks penelitian klinis.

Menggunakan kriteria IWG 2006 saat ini, anemia anemia. pasien dikategorikan dalam mode biner sebagai “tergantung transfusi” (TD) dan “transfusi independen” (TID); TD didefinisikan sebagai telah menerima setidaknya 4 U sel darah merah dalam waktu 8 minggu untuk hemoglobin (Hb) <9 g / dL. Peningkatan hematologi-eritroid (HI-E) pada pasien TID membutuhkan peningkatan Hb minimal 1,5 g / dL yang berlangsung selama minimal 8 minggu. Tanggapan HI-E pada pasien dalam kategori TD didefinisikan oleh kriteria IWG 2006 sebagai pengurangan setidaknya 4 U per 8 minggu ditransfusikan untuk ambang Hb yang sama (misalnya, dari 8 ke 4 U, 6 ke 2 U, atau 4 ke 0 U) (Tabel 1) dan juga bertahan selama setidaknya 8 minggu (2 bulan).

Definisi ini bermasalah dalam 2 cara:

  1. Periode penyaringan untuk penilaian ketergantungan transfusi adalah tidak didefinisikan dengan baik; sering dianggap 8 minggu mengingat definisi di atas untuk TD. Namun, 8 minggu adalah periode singkat untuk penilaian obyektif dari kadar Hb, karena fluktuasi alam atau kejadian tertentu tidak tercermin secara memadai. Jika fluktuasi, misalnya, disebabkan oleh infeksi berulang atau peristiwa perdarahan, mereka tidak berpengaruh untuk kebutuhan transfusi jangka panjang pasien. Namun, untuk jangka pendek, perdarahan yang tidak dikenali dapat menyebabkan kebutuhan transfusi dinilai salah.

  2. Kategorisasi ke dalam 2 kelompok saat ini (TD / TID) tidak memperhitungkan sejumlah besar pasien dengan beban transfusi rendah, yaitu , menerima transfusi tetapi <4 U sel darah merah dalam waktu 8 minggu, untuk siapa eliminasi transfusi dianggap sebagai tujuan terapi yang tepat, yang tidak tercermin oleh kriteria HI-E saat ini.

Oleh karena itu, kami menyarankan klarifikasi dan revisi berikut dalam IWG. kriteria.

1.1.1.a. Periode skrining

Untuk mengilustrasikan masalah potensial yang dihasilkan oleh periode skrining saat ini 8 minggu, Gambar 1 mencerminkan 5 pasien potensial yang semuanya menerima 4 U sel darah merah untuk Hb <9 g / dL dalam 8 minggu (56 hari) sebelum hari diduga diduga agen terapeutik. Menurut kriteria IWG 2006, pasien-pasien ini akan dianggap TD.

Gambar 1 .

Riwayat transfusi dari 5 pasien MDS hipotetis w hanya 8 minggu. Semua menerima dukungan RBC untuk Hb <9 g / dL hingga 8 minggu (56 hari) sebelum hari 0, yaitu, mulai terapi berikutnya, misalnya, dalam uji klinis. Jumlah RBC U dalam 8 minggu adalah 4 pada semua pasien (Pat.).

Namun, ketika analisis retrospektif diperpanjang hingga 16 minggu (112 hari), beban transfusi pada 5 pasien mungkin berbeda secara bermakna, seperti yang diilustrasikan dalam Gambar 2. Menilai periode 16 minggu di 5 pasien teladan ini, hanya pasien 1 dan 5 memenuhi kriteria IWG 2006 dengan jumlah rata-rata minimal 2 U sel darah merah dalam 28 hari (atau 8 U dalam 16 minggu). Oleh karena itu kami mempertimbangkan memiliki riwayat transfusi sel darah merah selama 16 minggu (yang juga bisa menjadi bagian dari periode skrining) sebelum onset pengobatan dalam uji klinis wajib. Rekomendasi ini, tentu saja, hanya berlaku untuk MDS berisiko rendah, ketika anemia adalah yang utama atau hanya sitopenia. Memang, secara signifikan menunda pengobatan MDS berisiko tinggi atau pada pasien dengan trombositopenia parah tidak akan dapat diterima.

Gambar 2.

Sejarah transfusi dari 5 pasien MDS hipotetis dalam waktu 16 minggu. Riwayat transfusi dari 5 pasien MDS hipotetis yang sama (Gambar 1) tetapi dengan periode diperpanjang 16 minggu (112 hari) sebelum dimulainya terapi putatif. Jumlah total RBC U dalam 8 minggu masing-masing adalah <4 pada pasien 2, 3, dan 4.

Seperti dalam kriteria IWG 2006, hanya transfusi RBC yang diberikan untuk tingkat Hb rata-rata di bawah 9 g. / dL harus dipertimbangkan (lihat juga komentar pada Tabel 2), yang memperhitungkan bahwa variasi tertentu (lihat “1.2.3 Kebijakan transfusi”) dapat terjadi. Transfusi untuk penyakit menular (perdarahan, prosedur bedah, dll) tidak boleh dipertimbangkan.

Rekomendasi panel

Periode penyaringan 16 minggu sebelum memulai pengobatan yang diantisipasi adalah wajib dan harus ditambahkan sebagai prasyarat untuk penentuan respons IWG berikutnya. pada pasien dengan MDS risiko rendah di mana anemia adalah predominan atau hanya sitopenia. Pasien harus tidak menggunakan pengobatan aktif apa pun selama periode ini.

Catatan: Pasien dengan perubahan laju transfusi yang tidak biasa atau abnormal selama periode skrining 16 minggu harus dievaluasi dengan cermat untuk faktor perancu (yaitu perdarahan, hemolisis) , tingkat erythropoietin [EPO]metabolisme zat besi), termasuk perpanjangan potensial dari periode evaluasi.

Tabel 2.

Disarankan modifikasi kriteria HIW E-201W untuk evaluasi tanggapan

1.1.1.b. Kategori Transfusi-beban

Masalah lain dengan kriteria IWG 2006 saat ini, seperti yang dinyatakan sebelumnya, adalah bahwa pasien ditransfusikan <4 U within 8 weeks (but receiving regular transfusions) cannot be considered as responders if they become free of transfusions but without an Hb improvement of at least 1.5 g/dL after receiving therapy on a clinical trial. This highlights the particular problem of baseline Hb-level definition, which fluctuates relative to the time to previous transfusions. In addition, an important part of this patient group reaches transfusion independence with new therapeutic agents compared with patients being transfused> 4 U setiap 8 minggu. 2426 [19659083] Rekomendasi panel

Penyempurnaan beban transfusi RBC dengan membagi pasien menjadi 3 kategori (tidak ditransfusikan [NTD]beban transfusi rendah [LTB]dan beban transfusi tinggi [HTB]) sebagaimana didefinisikan dalam bagian berikut.

• Pasien LTB

Kategori ini mencakup pasien yang menerima 3 hingga 7 sel darah merah dalam periode penyaringan 16 minggu, setidaknya 2 tanggal yang berbeda / Poin dalam waktu. Selain itu, pada pasien tersebut, kami menganggap mencapai kemandirian transufsi sebagai titik akhir yang bermakna secara klinis bahkan tanpa adanya peningkatan Hb paling sedikit 1,5 g / dL (sebagaimana didefinisikan oleh kriteria IWG 2006 saat ini) jika tidak ada modifikasi dari kebijakan transfusi, terutama dari ambang batas transfusi.

• Pasien HTB

Kategori ketiga ini termasuk pasien dengan HTB, yang tumpang tindih dengan kohort TD IWG 2006 saat ini, yang didefinisikan dengan menerima ≥8 U sel darah merah dalam 16 minggu. (Daripada hanya ≥ 4 sel darah merah dalam 8 minggu), dalam setidaknya 2 episode transfusi.

Penulis bersama tidak sepenuhnya setuju pada apakah pasien yang menerima hanya 1 atau 2 sel darah merah selama periode 16 minggu ini harus dikategorikan dalam Kelompok NTD atau LTB. Jika pasien tersebut dimasukkan dalam uji klinis mengevaluasi HI-E, direkomendasikan, bagaimanapun, bahwa pencapaian HI-E tidak hanya membutuhkan kemandirian transfusi tetapi juga peningkatan Hb oleh setidaknya 1,5 g / dL (= 0,9 mmol / L) di pasien-pasien ini.

1.1.2. Penentuan tingkat Hb dasar
1.1.2.a. Ambang batas kadar Hb

Terlepas dari definisi ketergantungan dan independensi transfusi, kriteria utama lain untuk penilaian respons eritroid adalah kadar Hb awal, yang menurut IWG 2006 harus <11 g / dL sebelum pengobatan di NTD pasien.

Untuk penentuan kadar Hb awal, kami menyarankan penggunaan rata-rata dari semua pengukuran Hb yang tersedia selama periode penyaringan 16 minggu. Untuk menghindari bias, pengukuran sebelum transfusi harus digunakan dalam perhitungan ini untuk pasien TD dan pengukuran harus setidaknya 7 hari terpisah.

Rekomendasi panel

Dalam hal ambang klinis untuk terapi yang diberikan, kami menyarankan mengurangi ini dari saat ini <11 g / dL menurut IWG 2006 hingga <10 g / dL sebagai pasien yang dianggap kandidat untuk uji klinis atau perawatan khusus jarang bergejala di atas 10 g / dL. Ini didukung oleh fakta bahwa Sistem Penilaian Prognostik Internasional yang Direvisi (IPSS-R) juga menganggap 10 g / dL sebagai ambang yang memiliki dampak prognostik. 27

[1945657]

[1945900900] ]

1.1.2.b. Jumlah dan frekuensi pengukuran Hb awal

Untuk cukup menentukan nilai Hb dasar, penting untuk memiliki jumlah pengukuran Hb yang cukup. Data yang divalidasi secara statistik pada pasien dengan penyakit ginjal menunjukkan bahwa pengukuran Hb mingguan menyediakan pemantauan anemia yang paling dapat diandalkan. 28 Dari bukti ini, kami merekomendasikan pemantauan yang sering dilakukan secara berkala dan percaya bahwa, untuk pasien MDS, interval dua mingguan. cukup sering tanpa memaksakan beban yang tidak masuk akal pada pasien dan peneliti.

Rekomendasi panel

Untuk menentukan kadar Hb awal, pengukuran Hb harus dilakukan (atau hasil retrospektif harus tersedia) setidaknya setiap 2 minggu, jika mungkin , selama periode penyaringan 16 minggu.

1.1.2.c. Alat / metode atau laboratorium hitung darah untuk penentuan Hb

Pada tingkat yang lebih teknis, pengalaman beberapa anggota komite pengarah yang terlibat dalam uji klinis baru-baru ini dalam MDS risiko rendah adalah bahwa perangkat hemositometer berbeda terkadang memberikan Hb- yang berbeda. hasil level. Tantangan serupa diamati ketika membandingkan evaluasi lain dalam MDS: misalnya, jumlah ledakan sumsum dalam konteks penilaian morfologis. Hasil untuk pasien dan titik waktu yang sama dapat bervariasi secara signifikan antara pengulas. Inilah sebabnya mengapa banyak uji coba menentukan evaluasi morfologis pusat, setidaknya untuk pengukuran utama, seperti tingkat dasar dan kunjungan penilaian tanggapan. Kami merekomendasikan bahwa kadar Hb harus diperlakukan serupa berdasarkan ketidakkonsistenan yang kadang-kadang diamati antar perangkat.

Rekomendasi panel

Untuk menghindari ambiguitas dalam kadar Hb saat menggunakan beberapa perangkat / metode atau laboratorium, peneliti harus memeriksa apakah mereka menghasilkan Hb yang serupa. level. Dalam hal nilai yang berbeda, level Hb awal, respons, dan durasi respons harus dinilai berdasarkan pengukuran hanya dari 1 perangkat / metode atau laboratorium, terutama pada titik waktu utama dari uji klinis.

1.2. Evaluasi tanggapan

Berdasarkan komentar yang dibuat di bagian sebelumnya, kami menyarankan amandemen berikut untuk kriteria IWG 2006 untuk “peningkatan hematologis.”

1.2.1. Periode evaluasi-respons

Demikian pula, ketika kami mengusulkan periode skrining yang berkepanjangan dari 16 minggu untuk secara memadai menentukan status transfusi pasien yang diberikan sebelum memulai perawatan investigasi, kami menyarankan bahwa respon eritroid harus dinilai pada periode pengamatan di setidaknya 16 minggu. Karena respons eritroid, dengan obat apa pun, sering hanya diamati setelah penundaan tertentu, kami menganggap bahwa, dalam kasus ini, periode pengamatan minimal 24 minggu setelah onset pengobatan diperlukan.

Selain itu, onset respons tidak ditentukan dengan jelas menggunakan kriteria IWG 2006. Kami menyarankan bahwa respons dimulai ketika tingkat Hb naik setidaknya 1,5 g / dL pada pasien non-TD dan dari titik waktu transfusi berikutnya yang diantisipasi (jika pasien tetap NTD) pada pasien TD.

Rekomendasi panel

] Kami merekomendasikan mendefinisikan periode observasi untuk menilai respons setidaknya 16 hingga 24 minggu mulai langsung setelah studi pengobatan dimulai pada minggu ke 0. Kami mempertimbangkan respons untuk memulai ketika tingkat Hb naik setidaknya 1,5 g / dL pada pasien non-TD dan dari tanggal transfusi berikutnya yang diantisipasi (jika pasien tetap NTD) pada pasien TD.

1.2.2. Penilaian respon HI-E tergantung pada beban transfusi pretreatment

3 kelompok kategori beban-transfusi yang baru diusulkan (NTD, LTB, HTB) mengarah pada kebutuhan untuk evaluasi respon yang lebih diskriminatif. Selain itu, meskipun kami mengakui bahwa durasi respons minimal 8 minggu sudah cukup untuk mempertimbangkan pasien sebagai responden (terutama dalam uji klinis fase awal), kami merasa bahwa hanya durasi respons minimal 16 minggu yang bermakna secara klinis. Durasi respons karenanya harus selalu dilaporkan.

1.2.2.a. Pasien NTD (periode skrining: tidak ada transfusi sel darah merah dalam 16 minggu)

Respon pada pasien tersebut dinilai hanya berdasarkan peningkatan kadar Hb.

Rekomendasi panel

Dalam hal peningkatan Hb yang diperlukan untuk mencapai HI- E, kami tidak menyarankan untuk memodifikasi ambang saat ini (Hb meningkat setidaknya 1,5 g / dL). Namun, kami akan merekomendasikan mendefinisikan HI-E dengan setidaknya 2 pengukuran Hb berturut-turut ≥1,5 g / dL, dipertahankan selama minimal 8 minggu selama periode pengamatan 16 hingga 24 minggu (sebagaimana didefinisikan dalam “1.2.1. Respon-evaluasi periode ”) dibandingkan dengan rata-rata pengukuran 2 Hb dalam waktu 16 minggu sebelum onset pengobatan. Namun, hanya durasi respons setidaknya 16 minggu, yang dianggap bermakna secara klinis.

Juga, yang penting, kami mengakui bahwa, setelah itu, fluktuasi alami kadar Hb mungkin diamati terlepas dari kelanjutan terapi. Oleh karena itu, pasien dengan penurunan level Hb sebelumnya meningkat di bawah 1,5 g / dL dibandingkan dengan pretreatment (tetapi menunjukkan peningkatan setidaknya 1,0 g / dL) masih akan dihitung sebagai responden. Namun, penurunan ke level antara 1,0 dan 1,5 g / dL hanya diterima pada maksimum 2 kali selama 16 minggu. Kami merekomendasikan bahwa interval antara jumlah darah tidak melebihi 2 minggu.

1.2.2.b. Pasien LTB (periode skrining: 3-7 RBC dalam 16 minggu)

Rekomendasi panel

HI-E pada pasien LTB didefinisikan sebagai berikut. Respon pada pasien LTB sesuai dengan independensi transfusi, ditentukan oleh tidak adanya transfusi dalam periode minimal 8 minggu selama periode pengamatan 16 hingga 24 minggu dengan kebijakan transfusi yang sama (didefinisikan dalam “1.2.4. Kebijakan transfusi”) dibandingkan dengan 16 minggu sebelum perawatan. Namun, hanya durasi respons minimal 16 minggu, yang dianggap bermakna secara klinis.

Sekali lagi, kami ingin menyoroti bahwa respons ini dapat terjadi tanpa peningkatan Hb setidaknya 1,5 g / dL = 0,9 mmol / L (sebelumnya IWG 2006) tetapi tidak boleh dikaitkan dengan penurunan Hb dari baseline.

1.2.2.c. Pasien HTB (periode skrining: ≥8 sel darah merah dalam 16 minggu)

Rekomendasi panel

HI-E pada pasien HTB didefinisikan sebagai berikut.

Tanggapan utama: Tanggapan HI-E utama pada pasien HTB sesuai dengan transfusi independensi , ditentukan oleh tidak adanya transfusi selama periode minimal 8 minggu dalam periode pengamatan 16 hingga 24 minggu dengan kebijakan transfusi yang sama (didefinisikan dalam “1.2.4. Kebijakan transfusi”) dibandingkan dengan 16 minggu sebelum perawatan . Namun, hanya durasi respons setidaknya 16 minggu, yang dianggap bermakna secara klinis.

Respons minor: Respons HI-E minor pada pasien HTB didefinisikan sebagai pengurangan setidaknya 50% sel darah merah selama minimal 8 minggu dengan kebijakan transfusi yang sama (didefinisikan dalam “1.2.4. Kebijakan transfusi”) dibandingkan dengan 16 minggu sebelum perawatan. Namun, hanya durasi respons minimal 16 minggu, yang dianggap bermakna secara klinis.

Sekali lagi, kami ingin menyoroti bahwa respons di atas dapat terjadi tanpa adanya peningkatan Hb setidaknya 1,5. g / dL = 0,9 mmol / L (sebelumnya IWG 2006) tetapi tidak boleh dikaitkan dengan penurunan Hb dari awal.

Pada pasien LTB dan HTB yang mencapai kemandirian transfusi, durasi kemandirian transfusi (misalnya, jumlah pasien dengan 8 minggu vs 24 minggu independensi transfusi berkelanjutan) serta besarnya peningkatan nilai rata-rata Hb juga harus dilaporkan (dengan dosis, dengan obat, dll) untuk lebih menilai potensi terapi dari pengobatan tertentu.

1.2 .2.d. Pasien yang menerima 1 atau 2 RBC konsentrat selama periode skrining

Seperti yang dinyatakan dalam “pasien HTB,” beberapa rekan penulis tidak sepenuhnya setuju pada apakah pasien yang menerima hanya 1 atau 2 RBC konsentrat selama periode skrining 16 minggu harus dikategorikan dalam grup NTB atau LTB. Jika pasien tersebut dimasukkan dalam uji klinis mengevaluasi HI-E, direkomendasikan bahwa pencapaian HI-E tidak hanya membutuhkan kemandirian transfusi tetapi juga peningkatan Hb oleh setidaknya 1,5 g / dL (= 0,9 mmol / L).

1.2.3. Jumlah dan frekuensi pengukuran Hb untuk penentuan respons

Sebagaimana disebutkan dalam “1.1.2. b. Jumlah dan frekuensi pengukuran Hb awal, “kami menyarankan interval dua mingguan untuk penilaian respon dan durasinya.

Rekomendasi panel

Pengukuran Hb harus dilakukan atau hasilnya harus tersedia setidaknya setiap 2 minggu selama 16 minggu pertama terapi.

1.2.4. Kebijakan transfusi

Usulan definisi yang lebih ketat dari kategori beban transfusi dapat mengarah pada fakta bahwa perubahan kebijakan transfusi dapat memiliki dampak yang lebih penting pada respon dibandingkan dengan kriteria IWG 2006 saat ini. Terutama pada pasien LTB, di mana independensi transfusi adalah kriteria untuk respons, kebijakan transfusi yang telah ditentukan sebelumnya (misalnya, dalam hal ambang Hb untuk transfusi) harus dipertahankan untuk menghindari bias dan evaluasi respon yang terdistorsi.

Rekomendasi panel

Oleh karena itu kami merekomendasikan panel. menggabungkan, sebagai prasyarat baru untuk evaluasi respon yang tidak bias, mempertahankan kebijakan transfusi yang sebanding pada terapi dibandingkan dengan periode skrining 16 minggu. Sebagai contoh, pasien ditransfusikan di bawah ambang batas tertentu (misalnya, 8,5 g / dL) sebelum terapi harus menerima transfusi pada ambang yang sama pada penelitian, kecuali keadaan luar biasa mengharuskan ambang ini diubah tepat waktu (dokumentasi oleh dokter yang merawat akan diperlukan) . Kami menyarankan variasi maksimum antara praktik pra-dan-studi 1 g / dL (atau 0,6 mmol / L) dalam hal ambang transfusi.

Pengecualian terhadap aturan ini dapat diterima dalam kasus angina pektoris sedang atau berat yang terdokumentasi dengan baik, insufisiensi jantung atau paru, atau penyakit neurologis iskemik. Dalam kasus ini, tingkat pemicu transfusi yang lebih tinggi dapat ditetapkan untuk masing-masing pasien. Pasien-pasien ini mungkin memerlukan perhatian khusus ketika menganalisis respons dalam uji klinis. Transfusi untuk penyakit menular (perdarahan, prosedur bedah, dll) tidak boleh diperhitungkan.

1.2.5. Dampak alat / metode hitung darah atau laboratorium terhadap evaluasi respons

Evaluasi respons untuk pasien yang diberikan harus didasarkan hanya pada 1 perangkat jika perbedaan untuk tingkat Hb terlihat antara laboratorium atau perangkat yang berbeda (Gambar 3 ). Ini juga wajib untuk menentukan respons pada garis keturunan lain (trombosit peningkatan hematologis [HI-P]neutrofil peningkatan hematologis [HI-N]).

Rekomendasi panel

Penyelidik harus mewaspadai fluktuasi potensial dalam pengukuran Hb karena perangkat hitung darah yang berbeda. / metode atau laboratorium. Respons dan durasinya harus dievaluasi berdasarkan jumlah darah yang dilakukan di laboratorium yang sama atau dengan teknik yang sama jika diamati fluktuasi tersebut.

Gambar 3.

Pengukuran Hb dengan 2 perangkat atau laboratorium berbeda pada titik waktu yang berbeda dalam 1 pasien yang dirawat, misalnya, dengan ESA. Gambar tersebut mengilustrasikan bahwa fluktuasi tertentu dari nilai Hb mungkin hanya akibat dari perbedaan akurasi perangkat / metode darah. Peningkatan Hb sebesar ≥1,5 g / dL dicapai secara konstan hanya dengan perangkat 1, yang juga digunakan selama penyaringan.

1.2.6. Kebijakan penyesuaian dosis untuk jumlah darah pada pengobatan

Terutama didasarkan pada indikasi gagal ginjal kronis, menghindari peningkatan kadar Hb di atas 12 g / dL 29 selama pengobatan dengan ESA direkomendasikan di banyak negara (terutama di Eropa). Dalam sebagian besar uji klinis, aturan ini diberlakukan secara ketat dan, sekali seorang pasien datang dengan Hb ≥ 12 g / dL, terapi harus dihentikan dan dimulai kembali dengan dosis yang lebih rendah. Gambar 4 menggambarkan contoh klinis.

Tags: