Jurnal Internasional Ponatinib dan trombosit merupakan konflik dalam CML

Download Jurnal Disini

Dalam edisi Darah ini, Lafiti et al menjawab pertanyaan kritis tentang toksisitas pembuluh darah dan jantung ponatinib, menggunakan model mouse. 1 Mereka elegan menunjukkan bahwa toksisitas vaskuler ponatinib disebabkan oleh adhesi platelet yang disebabkan oleh faktor von Willebrand (VWF).

Ponatinib, penghambat tirosin kinase generasi ketiga (TKI), telah disetujui untuk pengobatan fase kronis yang resisten terhadap TKI atau fase tidak toleran. , fase dipercepat, atau fase ledakan leukemia myeloid kronis (CML) atau Philadelphia-positif leukemia limfoblastik akut (Ph + ALL)). Meskipun ponatinib memiliki efek yang kuat pada sel bermutasi T315I, kardiovaskular, serebrovaskular, dan trombosis vaskular perifer, termasuk infark miokard fatal dan stroke, telah terjadi pada pasien yang diobati dengan ponatinib. Dalam uji klinis, trombosis arteri serius dan tromboemboli vena terjadi pada setidaknya 35% dan 6% pasien yang diobati ponatinib. Gagal jantung, termasuk kasus fatal, terjadi pada 9% pasien yang diobati ponatinib. 2

Untuk mengeksplorasi toksisitas vaskular akibat perubahan endotel dari ponatinib, Lafiti et al digunakan dalam pencitraan molekuler ultrasound ultrasonik dan mikroskop intravital. Model-model hewan termasuk tikus tipe C57Bl / 6 liar dan tikus hiperlipidemik yang menyimpan penghapusan gen apoliprotein-E (yaitu, tikus ApoE – / –). Mereka membandingkan pengobatan ponatinib dengan dasatinib pada 2 galur mencit ini. Dasatinib dipilih sebagai kontrol karena TKI ini diketahui menyebabkan sangat sedikit kejadian trombotik. Tikus juga dirawat dengan N -acetylcysteine ​​(NAC), yang mengurangi ukuran multimer VWF atau rekombinan manusia ADAMTS13, protease pengatur yang memotong VWF ultralarge. Panel besar metode pencitraan in vivo digunakan untuk menyelidiki angiopati endotel. Tikus adalah aktor malang dalam film yang dilakukan dengan pencitraan molekuler ultrasound yang ditingkatkan kontras, mikroskop intravital, ekokardiografi, atau angiografi koroner tomografi terkomputasi. Saya benar-benar mendorong para pembaca untuk melihat video mengesankan yang disediakan dalam data tambahan. Mortalitas terkait pengobatan secara signifikan lebih tinggi pada tikus yang diobati dengan ponatinib. Seperti yang telah diamati pada pasien, pengukuran tekanan darah pada hewan yang diaklimatisasi dengan prosedur mengungkapkan peningkatan bertahap dalam tekanan darah sistolik dan diastolik pada tipe liar yang diobati dengan ponatinib dan tikus ApoE – /. Ini mendukung pengamatan sebelumnya dari aktivitas ponatinib pada reseptor faktor pertumbuhan endotel-2 vaskular.

Pada arteri besar dan mikrosirkulasi perifer, ponatinib menyebabkan angiopati prothrombotik. Lebih tepatnya, ponatinib meningkatkan VWF endotelial dengan paparan domain pengikatan A1, dan adhesi trombosit beberapa kali lipat dalam beberapa hari setelah onset pengobatan. Penggunaan dosis tinggi rADAMTS13 membalikkan adhesi platelet aorta pada tikus yang diobati dengan ponatinib. Dengan demikian, ponatinib menyebabkan resistensi yang didapat terhadap VWF. Perawatan ApoE – / – tikus dengan NAC, yang diberikan bersama setiap hari dengan ponatinib, juga menghilangkan sinyal VWF tetapi mengurangi sinyal platelet hanya setengahnya. Yang menarik, tidak ada oklusi arteri stenosis atau stenosis melainkan kelainan gerakan dinding seperti yang diungkapkan oleh anatomi mikrovaskuler koroner ventrikel kiri. Secara agregat, data ini memberikan bukti mikroangiopati trombotik akibat ponatinib. Ini konsisten dengan temuan postmortem pada pasien trombosis mikrovaskular koroner dan bukti histologis adhesi trombosit.

Ponatinib juga meningkatkan ekspresi permukaan VWF pada sel endotel vena umbilikal manusia (HUVECs) yang dikultur dalam sistem mikrofluida, menunjukkan bahwa peningkatan mobilisasi permukaan dan penurunan pembelahan proteolitik berperan dalam angiopati. Ponatinib menghambat pembentukan tabung HUVEC, menunjukkan kemungkinan efek supresif pada neoangiogenesis sel endotel vaskular. 3 Dengan menggunakan garis-garis ikan zebra transgenik, telah ditunjukkan bahwa ponatinib menghambat jalur pensinyalan hidup jantung, menyebabkan apoptosis kardiomiosit dan disfungsi ventrikel. 4

Aktivitas ponatinib pada koagulasi juga telah dipelajari. Ekspresi gen dan analisis jalur menunjukkan bahwa ponatinib meningkatkan ekspresi RNA messenger dari faktor koagulasi dari kedua aktivasi kontak (intrinsik) dan jalur faktor jaringan (ekstrinsik). Sejalan dengan ini, ponatinib meningkatkan kadar faktor VII dalam plasma dan meningkatkan risiko kardiovaskular melalui induksi status prothrombotik. 5

Dalam brosur ARIAD awal, dinyatakan bahwa tidak ada efek buruk yang luar biasa dari ponatinib yang diidentifikasi dalam satu. -dosis tikus dan tikus studi yang dirancang untuk menilai fungsi sistem saraf pusat, ginjal, paru, dan sistem pencernaan. Selain itu, dalam studi in vitro efek ponatinib pada agregasi platelet manusia, penghambatan agregasi yang signifikan diamati hanya pada konsentrasi ponatinib ∼100 kali lebih tinggi dari perkiraan plasma C maks pada dosis terapi. Ponatinib diuji secara ekstensif dalam 2 uji coba multisenter untuk registrasi obat. Tahap penting 2 Ponatinib Ph + Percobaan evaluasi ALL dan CML mengevaluasi efikasi dan keamanan ponatinib pada pasien CML yang resisten dan tidak toleran yang dirawat sebelumnya (N = 449 pasien). Peristiwa oklusif arteri serius dan kejadian trombotik vena serius terjadi pada masing-masing 26% dan 5% pasien. 6 Percobaan EPIC fase 3 yang mengeksplorasi ponatinib pada pasien yang tidak diobati dengan CML dihentikan karena tingginya kejadian arteri. peristiwa dalam penelitian ini. Dalam percobaan ini, 11 (7%) dari 154 pasien yang diberi ponatinib dan 3 (2%) dari 152 pasien yang diberi imatinib memiliki kejadian oklusi arteri. 7 Dalam kehidupan nyata, ini berarti persentase pasien yang tinggi dengan kejadian kardiovaskular. 8

Jadi, apa yang harus kita lakukan sekarang untuk pasien kita? Dokter harus mengoptimalkan kontrol faktor risiko kardiovaskular dan memilih pasien dengan hati-hati ketika terapi ponatinib dipertimbangkan. Pasien dengan klon bermutasi T315I yang sangat resisten adalah yang paling mungkin mendapatkan manfaat dari pengobatan. 9

Download Jurnal Disini

Tags: