Jurnal Internasional Platelet lipidomik dan fungsi: bergabung dengan titik-titik

Jurnal Internasional

Platelet lipidomik dan fungsi: bergabung dengan titik-titik
Download Jurnal Disini

Dalam edisi ini Darah Peng et al menggunakan platform lipidomik kuantitatif, terdiri dari spektrometri massa, analisis jaringan, dan penelitian in vitro untuk menyediakan analisis kuantitatif trombosit yang komprehensif lipidome. Penelitian ini memberikan penerangan baru tentang bagaimana lipidom platelet berubah selama aktivasi platelet dan, yang penting, bagaimana perubahan lipidom platelet dapat memodulasi fungsi platelet. 1

Lipid memiliki peran struktural, sinyal, dan metabolisme yang mendasar. Spesies lipid spesifik dikenal sebagai aktor penting dalam mediasi hemostasis dan trombosis. Misalnya, thromboxane A2 (TXA2) merupakan salah satu agonis trombosit utama dan memainkan peran sentral dalam mengatur pembentukan trombus. Aspirin, yang menghambat generasi TXA2, tetap menjadi salah satu obat yang paling banyak digunakan dan paling sukses secara global berdasarkan pada efek antiplateletnya. Selain itu, lipid yang dihasilkan selama aktivasi trombosit seperti diacylglycerol, inositol 1,4,5-trisphosphate, dan phosphatidylinositols memainkan peran kunci sebagai sinyal molekul yang mengatur aktivasi protein kinase C, mobilisasi kalsium, dan aktivasi integrin: semua proses mendasar yang mengatur fungsi trombosit. Selain itu, fosfolipid yang terletak di dalam membran plasma trombosit, seperti fosfatidilserin, menjadi terekspos dalam platelet yang sangat teraktivasi dan dengan demikian menyediakan platform yang diperlukan yang diperlukan untuk perakitan koagulasi kompleks. 2 Terakhir, platelet yang diaktifkan dan gudang mikropartikel keduanya mengekspresikan fosfatidilkolin yang melimpah dalam membran sel, yang memfasilitasi disosiasi protein C-reaktif pentamerik ke dalam isoform prothrombotik dan proinflamasi. 3

Baru-baru ini, aperture yang melaluinya kita melihat peran lipid dalam biologi trombosit secara signifikan melebar dengan aplikasi pendekatan lipidomik. 4 Menyoroti berbagai jenis lipid yang terkandung dalam trombosit, analisis lipidom platelet oleh Slatter dkk telah menunjukkan bahwa trombosit dari sukarelawan sehat mengandung hingga 8.000 lipid yang berbeda. [19659010] 5 Secara signifikan, dalam trombosit thrombin-dirangsang, sitosol ic phospholipase A2 menghasilkan beberapa spesies lipid, yang berfungsi sebagai substrat untuk produksi energi mitokondria dan dengan demikian memainkan peran penting dalam aktivasi platelet dan fungsi prokoagulan. 5 Menariknya, aspirin juga secara signifikan mengubah lipidom platelet trombin-activated. [19659014] 5 Meskipun aspirin adalah inhibitor COX-1 diduga prospektif, telah menjadi jelas menggunakan pendekatan lipidomik baru bahwa beberapa spesies lipid yang dihasilkan oleh fosfolipase hulu asam arakidonat dihambat oleh aspirin, menunjukkan bahwa efek antiplatelet aspirin mungkin lebih kompleks dari yang diantisipasi sebelumnya.

Penerapan pendekatan lipidomik mulai meluas ke arena klinis, dengan data yang muncul menunjukkan bahwa trombosit dari pasien dengan penyakit arteri koroner menunjukkan perubahan lipidomic proflles. 6 Namun, bagaimana profil lipidomik platelet "patologis" ini dapat mempengaruhi fungsi trombosit belum t o ditetapkan. Dengan memberikan analisis kuantitatif pertama dari lipidom platelet, temuan yang disajikan oleh Peng et al memberikan dasar penting untuk memahami bagaimana lipidome mempengaruhi fungsi trombosit dan, sebaliknya, bagaimana aktivasi trombosit mempengaruhi profil lipidomik. Sesuai dengan laporan sebelumnya, penelitian oleh Peng et al menyoroti susunan luas lipid yang ada di dalam lipidome trombosit, yang mencakup ∼400 spesies lipid pada rentang konsentrasi 7 orde magnitudo. Namun, yang mengejutkan, analisis lipidome platelet yang beristirahat mengungkapkan bahwa hanya 15 lipid yang terdiri dari 70% dari seluruh massa lipid trombosit. Demikian juga, penelitian yang menganalisis lipidom platelet setelah aktivasi dengan agonis agonis kuat dan / atau peptida terkait kolagen mengungkapkan lipidome menjadi sangat stabil dalam konteks aktivasi platelet. Di sini, <20% lipidome diubah setelah aktivasi. Secara signifikan, dari 15 lipid platelet yang paling melimpah, hanya fosfatidinositol yang berubah secara signifikan setelah aktivasi, konsisten dengan peran fosfat yang dikenal sebagai phosphatidylinositol dalam aktivasi trombosit. Sebaliknya, sebagian besar lipid yang diubah selama aktivasi trombosit adalah lipid dari kelimpahan rendah-sedang.

Untuk memvalidasi kemampuan pendekatan lipidomik mereka untuk memantau perubahan lipidomik terkait penyakit pada trombosit, sphingomyelin phosphodiesterase 1 (SMPD1) -defisiensi tikus trombosit 1 Penelitian ini menunjukkan bahwa meskipun kekurangan SMPD1 berhubungan dengan profil lipidomik yang relatif stabil, konsentrasi lysosphingomyelin (SPC) meningkat 10 kali lipat di trombosit SMPD1 - / - dibandingkan dengan kontrol.

Secara mengejutkan, studi komplementer menunjukkan bahwa SPC adalah penghambat platelet yang poten sejak pengobatan eksogen trombosit dengan SPC ditunjukkan untuk menghambat integrin α IIb β 3 aktivasi, trombosit agregasi, degranulasi platelet, dan trombus trombosit trombus di bawah geser. Namun, yang penting, hanya degranulasi platelet dan pembentukan trombus di bawah shear hemodinamik yang dihambat oleh SPC dengan cara yang bergantung pada SMPD1. Bagaimana SPC dapat menghambat aspek-aspek lain dari aktivasi trombosit masih harus ditetapkan dan tidak diragukan lagi akan menjadi dasar untuk penyelidikan masa depan.

Penelitian ini dilakukan pada trombosit tikus, dan oleh karena itu, penting untuk menyelidiki apakah perubahan ini terjadi. lipidom platelet, dan efek penghambatan platelet SPC, dapat diterjemahkan ke trombosit manusia, terutama pasien dengan kekurangan SMPD1, seperti mereka dengan penyakit Niemann-Pick.

Temuan Peng et al menambahkan potongan lain ke teka-teki lipidom trombosit Namun, isu utama yang menonjol, yang telah mulai diuraikan oleh studi ini, adalah konsekuensi fungsional dari bagaimana suatu lipidome platelet yang diubah dapat mengatur fungsi platelet. Menguraikan konsekuensi fungsional dari lipidom platelet yang berbeda meningkatkan prospek target terapeutik baru dalam pencarian antitrombotik baru yang menyelamatkan hemostasis. Selain itu, memahami bagaimana lipidom platelet dapat mengatur fungsi trombosit akan menghasilkan wawasan baru yang signifikan ke dalam biologi penyakit. Dalam hal ini, diterima dengan baik bahwa platelet mempromosikan atherosclerosis, 7 dan hyperlipidemia mempotensiasi fungsi trombosit. 8 Jadi, mengingat kemampuan trombosit dan megakariosit untuk mengambil kolesterol, 9 sangat mungkin bahwa memiliki lipidome platelet yang berubah terkait dengan hiperaktivitas trombosit. Pertanyaan-pertanyaan ini sangat relevan mengingat pengamatan yang konsisten bahwa pengurangan kolesterol low-density lipoprotein, baik oleh statin atau antibodi anti-PCSK9, terkait dengan berkurangnya tingkat kejadian aterotrombotik. 10 Terakhir, itu tergoda untuk berspekulasi. bahwa profil lipidomik trombosit tertentu dapat berfungsi sebagai tanda penyakit dan oleh karena itu mewakili “biomarker,” membantu memprediksi risiko klinis atau tanggapan pengobatan. Untuk tujuan ini, mengingat peran ganda dari trombosit dalam penyakit kardiovaskular dan peran trombosit yang muncul dalam kekebalan tubuh, inflamasi, dan penyakit ganas, kisah lipidom trombosit baru mulai diberitahukan: dengan potensi menjadi bestseller. [19659033] © 2018 oleh American Society of Hematology

Download Jurnal Disini

Tags: