Jurnal Internasional Pimavanserin untuk psikosis Penyakit Parkinson: Efek dikelompokkan berdasarkan kognisi dasar dan penggunaan obat-obatan yang meningkatkan kognitif – Espay – – Gangguan Gerakan

Download Jurnal Disini

ABSTRAK

Latar Belakang: Ps psikosis sering dikaitkan dengan gangguan kognitif, termasuk demensia, dan melibatkan mekanisme dopaminergik, serotonergik, dan kolinergik.
         

Objektif: Untuk mengevaluasi efek diferensial dari pimavanserin antipsikotik, reseptor serotonin 2A inverse serotonin selektif, pada pasien psikosis PD dengan versus tanpa gangguan kognitif dan pada mereka yang menerima versus tidak menerima obat-obatan yang meningkatkan kognitif.
         

Metode: Data dari uji klinis acak pimavanserin untuk psikosis PD diberi stratifikasi dengan (1) skrining skor MMSE sebagai gangguan kognitif (21-24) versus tidak terganggu (≥25) dan (2) penggunaan bersamaan dibandingkan tidak menggunakan obat peningkat kognitif. Ukuran hasil utama adalah perubahan Skala PD yang diadaptasi untuk Penilaian Gejala Positif.
         

Hasil: Berarti (pimavanserin vs plasebo) perubahan dari baseline lebih besar pada gangguan kognitif (n = 50; –6,62 vs. –0,91; P = 0,002) versus kognitif yang tidak terganggu (n = 135; –5,50 vs. –3,23; p = 0,046) grup. Perubahan yang sebanding adalah –6.04 versus –2.18 (P = 0.012) dan –5.66 versus –3.15 (P = 0.041) pada pasien yang diobati (n = 69) dan tidak diterapi (n = 116) dengan obat peningkatan kognitif secara bersamaan. Pimavanserin juga ditoleransi sama di semua kelompok kognitif tanpa masalah keamanan tambahan yang diidentifikasi. Secara keseluruhan, tingkat kejadian buruk sebanding di antara kelompok obat peningkat kognitif yang bersamaan; Namun, tingkat efek samping serius dan penghentian dikaitkan dengan efek samping meningkat pada pasien yang menggunakan inhibitor kolinesterase.
         

Kesimpulan: Efek antipsikotik pimavanserin kuat pada pasien PD dengan gangguan kognitif dan dapat ditingkatkan dengan penggunaan obat yang meningkatkan kognitif secara bersamaan. Penelitian prospektif di masa depan diperlukan untuk mengkonfirmasi temuan awal ini. © 2018 Para Penulis. Gerakan Gangguan diterbitkan oleh Wiley Periodicals, Inc. atas nama International Parkinson dan Movement Disorder Society.
         

Penyakit Parkinson (PD) psikosis (PDP), ditandai dengan halusinasi dan / atau delusi, adalah penyebab utama kecacatan dan penempatan panti jompo untuk pasien PD dan dampak kualitas hidup untuk kedua pasien dan pengasuh mereka. 13 PDP memiliki prevalensi seumur hidup hingga 60% di antara pasien PD. 34 Faktor risiko termasuk usia yang lebih tua, keparahan penyakit yang lebih besar, gangguan afektif, beban gejala otonom yang lebih besar ,, gangguan tidur dan bangun, termasuk gangguan perilaku tidur REM, dan gangguan kognitif. 57 Selain psikosis, gangguan kognitif, termasuk demensia , adalah gejala nonmotor umum dan melumpuhkan lainnya di PD. 812 Sejumlah penelitian telah melaporkan hubungan yang kuat antara gangguan kognitif dan PDP. 891113 Kam Sangat penting bahwa antipsikotik yang digunakan untuk mengobati PDP menjadi efektif, dapat ditoleransi dengan baik, dan aman di seluruh spektrum kognitif dan ketika digunakan dalam kombinasi dengan obat-obatan yang meningkatkan kognitif.
         

Pimavanserin, selektif 5 ‐ HT 2A agonis terbalik, telah menunjukkan kemanjuran dalam uji acak, terkontrol plasebo dan merupakan satu-satunya antipsikotik yang secara khusus disetujui di Amerika Serikat untuk mengobati halusinasi dan delusi yang terkait dengan PDP. 14 Selain disregulasi serotonergik, 1516 ada bukti bahwa mekanisme dopaminergik dan kolinergik terlibat dalam etiologi PDP. 6 [19659009] Misalnya, obat dopaminergik, terutama agonis dopamin, dapat menyebabkan atau memperburuk halusinasi. 17 Demikian pula, psikosis dapat diendapkan oleh obat antikolinergik. 18 Selain itu, PDP diperbesar dalam pengaturan demensia (sebagian, negara defisiensi kolinergik pada PD), 19 dan ada bukti awal bahwa obat-obatan procholinergic yang meningkatkan kognitif mungkin juga memiliki efek antipsikotik. 2022

Semua antipsikotik yang disetujui oleh Food and Drug Administration AS termasuk peringatan kotak untuk peningkatan risiko kematian pada pasien usia lanjut dengan psikosis terkait demensia. 23 [19659009] Meskipun dalam uji pimavanserin yang sangat penting diagnosis formal demensia adalah pengecualian, 14 memungkinkan dilakukannya penilaian Mini-Mental State Examination (MMSE) 24 dari ≥ 21, jadi kemungkinan termasuk subset pasien dengan gangguan kognitif ringan atau demensia ringan. Kami berhipotesis bahwa pimavanserin akan memiliki kemanjuran dan tolerabilitas yang sama pada pasien dengan PDP yang mengalami gangguan kognitif dibandingkan dengan pasien yang tidak terganggu secara kognitif, dan bahwa pasien PDP yang diobati secara bersamaan dengan pimavanserin dan obat yang meningkatkan kognitif akan mengalami manfaat antipsikotik yang lebih besar daripada mereka yang mengonsumsi pimavanserin saja.
         

Pasien dan Metode

Untuk penelitian ini, kami menggunakan data dari 6-minggu acak, double-buta, plasebo terkontrol, fase 3 percobaan pimavanserin (PIM) 34 mg (setara dengan 40 mg pimavanserin tartrat) pada pasien dengan PDP ( ClinicalTrials.gov NCT01174004; Studi ACP ‐ 013-020). 14 Secara singkat, orang dewasa berusia ≥40 tahun dan kriteria diagnostik memuaskan untuk PDP, 25 dengan gejala psikosis yang ada paling tidak selama 1 bulan dan cukup berat untuk memerlukan perawatan obat antipsikosis, secara acak (1: 1) untuk menerima PIM 34 mg setiap hari atau plasebo. Pasien diminta untuk memiliki skor MMSE ≥21 saat skrining. Hasil utama adalah perubahan dalam Skala 9-item untuk Penilaian Gejala Positif yang disesuaikan untuk PD (SAPS ‐ PD; skor 0‐45, skor yang lebih tinggi menunjukkan tingkat keparahan psikosis yang lebih besar). 26 Meskipun asli SAPS 27 dirancang untuk digunakan dalam skizofrenia, ini adalah salah satu dari hanya empat skala yang direkomendasikan oleh Gugus Tugas Masyarakat Parkinson dan Pergerakan Gangguan (MDS) pada Skala Penilaian di PD untuk penilaian respons psikosis baru perawatan 28 Studi menggunakan SAPS dalam uji klinis PDP telah menunjukkan bahwa itu sensitif terhadap perubahan dalam menanggapi pengobatan. 2931 SAPS-PD adalah versi singkat yang hanya berisi item yang relevan dengan PDP sementara tetap mempertahankan keandalan dan kepekaan terhadap perubahan skala yang lebih besar. 26 Dalam analisis sebelumnya, perubahan 1-unit dalam kesan global klinis berkorelasi dengan 2.33‐ titik perubahan dalam SAPS ‐ PD, sebuah magnit ude yang mencerminkan perubahan klinis minimal yang penting dalam menanggapi pengobatan. 26

Untuk analisis ini, pasien dikelompokkan berdasarkan skor MMSE ke gangguan kognitif (21-24; N = 50) dan secara kognitif tidak terganggu (≥25; N = 135). Cutoff yang digunakan untuk analisis ini sedikit lebih ketat daripada skor MMSE ≤25 yang direkomendasikan oleh MDS Taskforce pada Demensia di PD untuk skrining pada demensia. 32 Hasil utama adalah perubahan skor SAPS-PD pada hari 43, 1426 dan hasil sekunder adalah skor Clinical Global Impression – Improvement (CGI ‐ I) dan tolerabilitas. Kami juga menilai efikasi dan tolerabilitas berdasarkan penggunaan obat peningkatan kognitif secara bersamaan (yaitu, inhibitor acetylcholinesterase [ChI] atau memantine [Mem]).
         

Analisis Statistik

Set analisis keselamatan termasuk semua pasien yang menerima setidaknya 1 dosis obat studi. Set analisis efikasi mencakup semua pasien yang memiliki setidaknya satu penilaian SAPS-PD pasca operasi (niat yang dimodifikasi untuk mengobati). Perubahan SAPS-PD dari baseline dianalisis dengan metode mixed-model repeated measures (MMRM). Model termasuk efek kategorik tetap dari pengobatan (PIM atau plasebo), kunjungan (hari ke 15, 29, atau 43), dan interaksi pengobatan-dengan-kunjungan dan kovariat tetap tetap dari skor awal. Nilai-nilai yang hilang tidak diperhitungkan. CGI-aku menganalisis mengevaluasi kasus yang diamati saja. Signifikansi (α <0,05) ditentukan berdasarkan dua sisi P nilai untuk perbedaan perlakuan pada kunjungan yang ditentukan dari analisis MMRM. Untuk mengevaluasi efek pengobatan atas plasebo antara subkelompok dengan dan tanpa gangguan kognitif atau dengan dan tanpa obat-obatan yang meningkatkan kognitif, MMRM tambahan dilakukan menggunakan model yang disebutkan sebelumnya dengan faktor subkelompok tambahan dan terkait dengan istilah interaksi dua dan tiga. Semua analisis statistik yang kami lakukan menggunakan perangkat lunak SAS / STAT (versi 9.4 untuk Windows Server 2012; SAS Institute Inc., Cary, NC).
            

Hasil

Populasi kemanjuran keseluruhan termasuk 185 peserta: 95 pada kelompok PIM dan 90 pada kelompok plasebo. Populasi keamanan termasuk 198 peserta: 104 pada kelompok PIM dan 94 pada kelompok plasebo.

Demografi Baseline

Usia, jenis kelamin, durasi PD, dan durasi psikosis sebanding di seluruh kelompok kognitif dan terlepas dari kognitif yang terkoordinasi meningkatkan obat (Tabel 1). Untuk seluruh kohor, peserta berada di awal tahun tujuh puluhan dengan skor MMSE ∼26. Di antara pasien yang diobati dengan PIM, mereka yang berada dalam kelompok gangguan kognitif dibandingkan dengan populasi penelitian secara keseluruhan cenderung kurang laki-laki, memiliki durasi yang lebih lama dari PD, dan memiliki skor SAPS-PD awal yang lebih tinggi, tetapi perbedaannya tidak signifikan secara statistik. Sebanyak 69 subjek (37%) menggunakan obat-obatan yang meningkatkan kognitif, dengan 12 pasien mengambil lebih dari satu. Ada proporsi wanita yang lebih rendah pada Mem dalam kelompok plasebo. Karena tidak ada korelasi antara skor MMSE dan penggunaan obat yang meningkatkan kognitif (Informasi Penunjang Gambar. S1; r pb = –0.0751; P = 0,309), analisis penggunaan Penggunaan obat-obatan yang meningkatkan kognitif dikelompokkan oleh MMSE tidak dilakukan.
            

Tabel 1.
            
Fitur demografis dan klinis dasar
               
Analisis Efikasi SetMMSE 21 hingga 24MMSE ≥ 25Obat Peninggi KognitifSetiap Inhibitor AsetilcholinesteraseMemantine
PIMPlaceboPIM [19659075] PlaceboPIMPlaceboPIMPlaceboPIMPlaceboPIMPlacebo
Demografi(N = 95)(N = 90)(n = 29)(n = 21)(n = 66)(n = 69)(N = 33)(N = 36)(N = 31)(N = 32)(N = 6)(N = 12)
Umur (tahun)72,4 (6.6) [19659100] 72.4 (7.9)73.4 (6.4)72.5 (9.1)72.0 (6.6)72.3 (7.6)73.1 (6.10)72.9 (8.4) [19659100] 72.9 (6.0)74.1 (7.9)73.2 (9.2)72.5 (9.2)
Sex (%), laki-laki64 (67.4)52 (57.8) [19659100] 18 (62,1) [19659100] 16 (76.2)46 (69.7)36 (52.2)21 (63.6)27 (75.0)20 (64.5)25 (78.1) [19659100] 3 (50.0)10 (83.3)
Durasi PD (tahun)9.7 (6.5)10.6 (6.7)11.1 (6.9)12.0 (7.2) [19659100] 9.0 (6.3)10.2 (6.5)10.7 (7.7)8.4 (5.0)11.0 (7.8)8.9 (5.0)9.8 (7.3)9.0 (4.1)
Durasi PDP (bulan)30.9 (30.0)36.4 (39.6)30.8 (36.1)34.2 (21.8)30.9 (27.3)37.1 (43.7)37.8 (36.0)32.6 (26.8)39.7 (36.3)33.1 (27.6)29.2 (21.6)31.3 (17.0)
SAPS ‐PD15.9 (6.1)14.7 (5.6)16.9 (6.0)14.2 (5.1)15.5 (6.2)14.9 (5.7)16.8 (6.5 )14.6 (5.9)16.8 (6.6)15.1 (5.9)18.0 (6.3)12.1 (2.8)
Keparahan CGI [19659100] 4.3 (0.9)4.3 (0.9)4.5 (0.9)4.8 (0.8)4.2 (0.9)4.2 (0.9)4.0 (0.8) [19659100] 4.5 (0.9)4.0 (0.8)4.6 (1.0)4.2 (0.8)4.5 (1.0)
MMSE26.0 (2.6)26.6 (2.4 )22,8 (1.1)23.1 (1.1)27.4 (1.6)27.6 (1.5)25.9 (2.4)26.1 (2.6)26.0 (2.5)25,9 (2,7)25,2 (1,9)26,4 (2,35)

Perubahan SAPS-PD dalam Gangguan Kognitif Versus Kognitif Tidak Terganggu

Dalam populasi penelitian secara keseluruhan, perbedaan rata-rata dalam SAPS-PD perubahan skor dari baseline untuk PIM versus plasebo adalah -3,06 pada hari ke 43 (P = 0,001; Gambar. 1 A). PIM lebih unggul daripada plasebo di kedua subkelompok kognitif kognitif dan gangguan kognitif. Perubahan kuadrat terkecil (LS) dari baseline dalam skor SAPS-PD pada hari ke 43 pada kelompok gangguan kognitif adalah –6.62 dengan PIM versus –0.91 dengan plasebo (PIM dikurangi plasebo = –5.71; 95% interval kepercayaan [CI]: – 9.17 hingga –2.24; P = 0.002; Gambar. 1 B). Pada kelompok yang secara kognitif tidak terganggu, perubahan LS pada SAPS-PD dari awal ke hari 43 adalah –5,50 dengan PIM berbanding –3,23 dengan plasebo (PIM dikurangi plasebo = –2,27; 95% CI: –4,50 hingga –0,04; p = 0,046; Gambar. 1 C). Perbedaan antara kelompok dalam skor SAPS-PD berubah dari awal untuk mereka dengan dan tanpa gangguan kognitif tidak signifikan secara statistik.
            

Perubahan SAPS -‐ PD dari baseline dikelompokkan berdasarkan skor MMSE awal. Perubahan SAPS-PD di: (A) populasi keseluruhan, (B) MMSE 21 hingga 24, dan (C) MMSE ≥ 25. LSM, kuadrat terkecil; SE, kesalahan standar; PBO, plasebo.

Analisis Keselamatan SetMMSE 21 hingga 24MMSE ≥ 25Obat Peninggi KognitifSetiap Inhibitor AsetilkolinesteraseMemantineTidak Ada Obat Peningkat Kognitif
PIM [19659075] PlaceboPIMPlaceboPIMPlaceboPIMPlaceboPIMPlaceboPIMPlaceboPIMPlacebo
(N = 104)(N = 94)(n = 32)(n = 23)(n = 71)(n = 71) [19659075] (N = 39)(N = 39)(N = 37)(N = 35)(N = 8)(N = 13)(N = 65)(N = 55)
AE yang paling umum a
                              
                           
Infeksi saluran kemih14 (13,5)11 (11,7)2 (6,3)2 (8,7)12 (16,9)9 (12,7) [19659100] 6 (15.4)5 (12.8)6 (16.2)3 (8.6)3 (23.1)8 (12.3)6 (10.9 )
Fall11 (10.6)8 (8.5)4 (12.5)2 (8.7)7 (9.9)6 (8.5)8 (20.5)3 (7.7)8 (21.6)3 (8.6)1 (12.5)3 (4.6)5 (9.1)
Edema perifer7 (6.7)3 (3.2)2 (6.3)5 (7.0)3 (4.2)1 (2.6 )1 (2.6)1 (2.7)1 (2.9)6 (9.2)2 (3.6)
Halusinasi [19659100] 7 (6.7)1 (1.1)1 (3.1)6 (8.5)1 (1.4)4 (10.3)1 (2.6 )4 (10.8)1 (2.9)1 (12.5) [19659100] –3 (4.6)
Mual6 (5.8)6 (6.4)3 (9.4)4 (17.4)3 (4.2)2 (2.8)3 (7.7)4 (10.3)2 (5.4)4 (11.4)1 (12.5)1 ( 7.7)3 (4.6)2 (3.6)
Kondisi konfusional6 (5.8)3 (3.2)2 (6.3)4 (5.6)3 (4.2)2 (5.1)1 (2.6)2 (5.4)1 (2.9)4 (6.2)2 (3.6)
Insomnia5 (4.8)4 (4.3)2 (6.3)1 (4.3)3 (4.2) [19659100] 3 (4.2)2 (5.1)2 (5.1)1 (2.7)2 (5.7)1 (12.5)1 (7.7) [19659100] 3 (4.6)2 (3.6)
Konstipasi4 (3.8)2 (2.1)1 (3.1)3 (4.2) [19659100] 2 (2.8)2 (5.1)1 (2.6)2 (5.4)1 (7.7)2 (3.1)1 (1.8)
Arthralgia3 (2.9)2 (2.1)1 (4.3) )3 (4.2)1 (1.4)2 (5.1)1 (2.6)2 (5.4)1 (2.9)1 (1.5)1 (1.8)
Gangguan psikotik3 (2.9)2 (2.1)2 (6.3)2 (8.7) [19659100] 1 (1.4)2 (5.1)1 (2.6)2 (5.4)1 (2.9)1 ( 1.5)1 (1.8)
Nyeri punggung3 (2.9)1 (1.1)3 (4.2)1 (1.4)1 (2.6)1 (2.7)2 (3.1)1 (1.8)
Kontusi [19659100] 3 (2.9)1 (1.1)3 (9.4)1 (4.3)2 (5.1)1 (2.6) [19659100] 2 (5.4)1 (2.9)– [19659100] 1 (1.5)
Diare3 (2.9)1 (1.1)1 (3.1)2 (2.8)1 (1.4)3 (7.7)1 (2.6)2 (5.4)1 (12.5)1 (7.7)
Dehidrasi3 (2.9)1 (3.1)2 (2.8)2 (5.1)– [19659100] 2 (5.4)1 (1.5)
Setiap AE74 (71.2)59 (62.8)22 (68.8)12 (52.2)52 (73.2)47 (66.2)28 (71.8)24 (61.5)26 (70.3)20 (57.1)4 (50.0)8 (61.5)46 (70.8)35 (63.6)
Setiap AE yang serius11 (10.6)4 (4.3 )3 (9.4)2 (8.7)8 (11.3)2 (2.8)6 (15.4)2 (5.1)6 (16.2)2 (5.7)1 (12.5)1 (7.7)5 (7.7)2 (3.6)
AE mengarah ke d / c10 (9.6)3 (3.2)3 (9.4)2 (8.7)7 (9.9)1 (1.4)6 (15.4)2 (5.1)6 (16.2)2 (5.7)1 (12.5)4 (6.2)1 (1.8)
Fatal AE2 (1.9)1 (1.1)1 (3.1)1 (4.3)1 (1.4)2 (5.1)1 (2.6)2 (5.4)1 (2.9)