Jurnal Internasional Penyakit Parkinson: Apakah ini konsekuensi dari evolusi otak manusia? – Diederich – – Gangguan Gerakan

Download Jurnal Disini

PD Adalah Penyakit Manusia yang Eksklusif

Meskipun lesi eksperimental pada sistem dopaminergik menyebabkan penyakit Parkinson (PD) seperti gejala motorik pada vertebrata yang membentang dari lamprey ke primata, 1 parkinsonisme tidak terjadi secara alami pada spesies apa pun selain manusia. Primata bukan manusia yang sudah tua dapat menunjukkan gangguan kontrol motorik halus dan aktivitas kandang di rumah yang berkurang, tetapi defisit ini tidak sensitif terhadap pemberian levodopa dan tidak disertai dengan beban tubuh Lewy. 2 penyakit manusia? Satu kemungkinan adalah bahwa perluasan dramatis dari telencephalon, khususnya neocortex, pada manusia menciptakan beban yang signifikan pada sirkuit subkortikal yang berinteraksi dengan telencephalon, yang mengarah pada peningkatan kerentanan terhadap penuaan, mutasi genetik yang terkait dengan PD, dan racun lingkungan.
         

Manusia dan Telencephalisasi

Otak manusia kira-kira 3 kali lebih besar dari yang diperkirakan dari sebidang berat otak terhadap ukuran tubuh untuk primata bukan manusia (Gbr. 1 A). 3 [19659004] Ekspansi ini sebagian besar menyangkut struktur telencephalic. 3 Perluasan korteks prefrontal telah diperiksa secara rinci, tetapi ada perdebatan yang sedang berlangsung tentang aspek mekanistik. 45 Dibandingkan dengan primata lain, reorganisasi molekuler dan seluler dari sirkuit saraf pada manusia mungkin sangat penting. 6 Pertumbuhan relatif korteks serebral manusia mungkin disebabkan oleh kontrol genetik yang santai dan pergeseran dalam pola makan manusia. dari tanaman eksklusif menjadi campuran tanaman dan jaringan hewan padat nutrisi, yang memungkinkan tuntutan metabolisme korteks serebral dipenuhi tanpa memperluas saluran pencernaan. 78

 image
Aspek evolusi komponen BG pada manusia. (A) Massa otak manusia lebih besar dengan menskalakan plot berdasarkan primata 40 [with permission]. (B) Clade BG: semua bagian sudah ada di lamprey 41 [with permission]. (C) Penyimpangan negatif dari garis regresi untuk striatum dan inti amygdaloid pada manusia 17 [with permission]. (D) LC Manusia (sumbu vertikal) menunjukkan lebih sedikit neuron daripada yang diperkirakan dibandingkan dengan volume neokorteks (sumbu horizontal); TH = tirosin hidroksilase 19 [with permission]. (E) Diagram menunjukkan modul fungsional yang dilestarikan secara evolusioner dari loop motor dan “copy paste” berikutnya dari modul ini untuk fungsi-fungsi lain dengan prinsip exaptation. Biru = proyeksi GABAergik; merah = proyeksi glutamatergik; DP = pallidum punggung; Enk = enkephalin; EP = nukleus entopeduncular; GP = globus pallidus; Gpe = segmen eksternal dari globus pallidus; Hb = habenula; ntp = nukleus tuberculi posterior; SP = zat P; Th = thalamus 41 [with permission].
                  

Telencephalization telah memiliki keuntungan yang jelas bagi manusia. Pemicu neurodegenerasi telah diusulkan sebagai kelemahan 9 untuk pertumbuhan ini. Mungkinkah ekspansi telencephalic ini sangat merusak struktur subkortikal yang berinteraksi dengan korteks tetapi belum tumbuh sepadan? Cetak biru basal ganglia (BG) muncul hampir 500 juta tahun yang lalu dan telah dipertahankan di seluruh filogeni vertebrata (Gbr. 1 B). 10 Jaringan ini membantu membuat perilaku dan kebiasaan yang diarahkan pada tujuan. cepat dan “otomatis.” Ketika BG terganggu, kontrol menjadi lebih lambat dan kurang efisien; Selain itu, kemampuan untuk menghasilkan urutan motorik yang cepat, digerakkan oleh stimulus, kebiasaan, sebagian besar hilang. 11 Inti BG terbesar adalah striatum; itu mengintegrasikan informasi dari struktur telencephalic lain – terutama korteks serebral – tentang rencana motorik, keadaan motivasi dan afektif internal, dan lingkungan eksternal. Aktivitas striatal mengatur inti antarmuka BG, yang kemudian memodulasi bagian otak lainnya yang mengendalikan gerakan dan pemikiran. 12 SNc adalah bagian penting dari rangkaian BG. Akson yang banyak ditanamkan pada neuron-neuron ini menginervasi semua bagian BG, tetapi memiliki persarafan striatum yang sangat padat. 13 Pemrosesan sinyal kortikal yang striatal tergantung pada persarafan dopaminergik ini, karena memberikan informasi penting tentang hasil tindakan dan gerakan yang berkelanjutan. 14

Meskipun secara ontogenetika striatum adalah bagian dari telencephalon, dalam perjalanan evolusi manusia, pertumbuhan neokortikal telah 5 kali lipat dari striatum. 15 Faktanya, volume striatal manusia secara signifikan di bawah nilai prediksi dari antropoid (Gbr. 1 C). Salah satu cara di mana striatum mungkin berurusan dengan “involusi” ini adalah dengan “exaptation,” di mana sirkuit leluhur mengambil pekerjaan baru (Gbr. 1 E). Bagian lain dari BG yang tidak sejalan dengan korteks serebral adalah SNc. Pada manusia, jumlah neuron dopaminergik SNc per unit volume striatal kira-kira sepersepuluh dari pada hewan pengerat. 16 Ini berarti neuron dopaminergik SNc individu menginervasi volume yang jauh lebih besar pada manusia. Pada manusia, diperkirakan bahwa satu akson SNc dapat membentuk 1 hingga 2 juta sinapsis dalam striatum — suatu urutan besarnya lebih besar daripada jumlah pada hewan pengerat. 16 Pertumbuhan luar biasa ini mungkin penting untuk patogenesis, mengingat bahwa akson secara luas dianggap sebagai bagian yang paling rentan dari neuron dopaminergik SNc manusia, mulai merosot pada tahap paling awal dari PD.
         

Bagian otak yang rentan lainnya juga tampaknya telah “tertinggal.” Ini menyangkut bagian amigdala yang secara evolusioner tertua seperti basal, basal aksesori, dan inti amigdaloid sentral; inti amygdaloid sentral manusia diperkirakan sepertiga ukuran yang diharapkan dari sebuah hominoid. 17 Sebaliknya, inti amygdaloid lateral yang lebih muda secara evolusioner hampir 40% lebih besar dari yang diharapkan. Dari catatan: Sel-sel dari inti amygdalar yang lebih tua adalah neuron berduri padat mirip dengan striatum, sedangkan inti amygdalar yang lebih muda mengandung neuron mirip piramidal mirip dengan korteks serebral. 18 Jika dibandingkan dengan korteks serebral, jumlah total neuron locus coeruleus (LC) secara substansial lebih rendah dari yang diperkirakan pada manusia (Gambar 1 D). 19 Bola penciuman berukuran sekitar 30% lebih besar dari yang seharusnya. untuk otak primata. 20 Banyak dari neuron lain yang beresiko terkena PD — neuron otak kolinergik basal depan, neuron kolinergik pedunculopontine, neuron intralaminar talamik glutamatergik, neuron serotonergik lateral, dan neuron hipotalamus lateral atau neuron panjang juga memiliki neuron yang panjang. , akson bercabang tinggi yang menginervasi korteks serebral atau daerah yang telah dipengaruhi oleh pertumbuhan relatif dari telencephalon. 21

Faktor-faktor Penentu Kerentanan Mitokondria

bercabang, akson tak bermielin dengan jutaan tempat pelepasan pemancar meningkatkan risiko neuron pada PD? Sebagian besar pemikiran di sekitar titik ini telah difokuskan pada tuntutan bioenergi yang terkait dengan mempertahankan gradien elektrokimia yang diperlukan untuk propagasi lonjakan dan mesin yang diperlukan untuk transmisi neurot. Proposisi bahwa stres oksidan mitokondria adalah pendorong patogenesis dalam PD konsisten dengan tiga bukti kunci lainnya. Pertama, mutasi genetik yang meningkatkan stres oksidan mitokondria atau mengganggu kontrol kualitas mitokondria menyebabkan bentuk awal-awal PD. Kedua, racun lingkungan yang merusak fungsi mitokondria meningkatkan risiko PD. Ketiga, fungsi mitokondria menurun seiring bertambahnya usia — faktor risiko terbesar untuk PD. 22 Namun, ada contoh tandingan di mana neuron lain dengan aron aksonal luas, seperti neuron internal globus pallidus (GPi) dan kolinergik interneuron berduri sedang — yang sebesar neuron dopaminergik SNc — yang tidak menyerah pada PD. 23 Apakah ada fitur lain yang membedakan neuron berisiko yang mungkin memajukan “titik kritis”? Contoh terbaik yang dipelajari adalah neuron dopaminergik SNc. Neuron dopaminergik SNC neuron dopaminergik berisiko lambat, alat pacu jantung otonom dengan potensi aksi luas dan osilasi besar dalam konsentrasi sitosolik Ca 2+. 24 Meskipun Ca 2+ osilasi berkontribusi pada pacemaking, fungsi utama mereka tampaknya bioenergi. Dengan setiap siklus pacemaking, membran plasma Cav1 (tipe L) Ca 2+ membuka dan memicu pelepasan Ca 2+ dari toko intraseluler. Rilis ini memuat disandingkan mitokondria dengan Ca 2+mendorong fosforilasi oksidatif dan produksi adenosin trifosfat (ATP). Mekanisme kontrol bioenergi “antisipatif” atau memberi umpan maju ini nampaknya merupakan mekanisme yang secara filogenetis lama mengurangi kemungkinan serangan dari aktivitas yang tidak terduga dan berkelanjutan yang mengakibatkan penipisan ATP yang menutup neuron ke bawah. 12 Untuk neuron dopaminergik SNC , penipisan ATP terminal atau somatodendritic dan kegagalan untuk mempertahankan pelepasan dopamin selama periode pertarungan atau penerbangan akan berbahaya, bahkan bencana, mengingat bahwa itu akan memperlambat pergerakan tepat pada saat kelangsungan hidup terancam. Mengapa persarafan dopaminergik langsung dari korteks serebral oleh area ventral tegmental (VTA) tidak terpengaruh oleh proses yang sama? Jawabannya cenderung banyak segi mengingat bahwa neuron VTA dopamin (DA) memiliki fenotipe yang sangat berbeda; misalnya, akson mereka kurang bercabang dengan lebih sedikit tempat pelepasan, mereka memiliki stres oksidan mitokondria yang lebih rendah, dan mereka menyangga kalsium lebih kuat. 20

Namun, mekanisme kontrol semacam ini menghasilkan superoksida. Spesies oksigen reaktif superoksida dan turunannya dapat merusak protein, lipid, dan DNA. Seiring waktu, tekanan ini dapat membahayakan fungsi mitokondria. Memang, hilangnya fungsi kompleks I mitokondria dan penghapusan DNA mitokondria adalah ciri khas SNC pasien PD. 25 Stres oksidan mitokondria pada manusia (tetapi bukan tikus) Neuron DA juga meningkatkan oksidasi DA, yang mengganggu fungsi lisosomal. . 26 Banyak neuron rawan PD memiliki fenotip fisiologis yang serupa, termasuk stres oksidan mitokondria basal. Jadi, kombinasi dari tiga faktor – telencephalization (pertumbuhan otak yang tidak setara), fenotip anatomis tertentu, dan fenotip fisiologis yang menekankan mitokondria dan penuaan – menciptakan kondisi yang diperlukan untuk mutasi genetik dan racun lingkungan untuk menyebabkan PD secara khusus pada manusia.
         

Rekonsiliasi Gambar Klinis Dengan Teori Patogenesis

Proposisi bahwa PD adalah konsekuensi dari telencephalization dan tekanan patologis yang ditempatkan pada jaringan neuromodulator subkortikal yang rentan memiliki implikasi yang jelas untuk bagaimana gejala berkembang pada pasien PD. Model kami sangat kontras dengan pandangan yang dipegang secara luas bahwa PD adalah gangguan prion. 2728 Dalam bentuknya yang paling sederhana, hipotesis prion menyatakan bahwa patologi dan gejala aSYN ditentukan oleh kedekatan sinaptik dengan situs penyemaian perifer (dalam usus atau umbi olfaktori); dengan demikian, ada penyebaran centripetal dari patologi aSYN melalui jaringan yang digabungkan secara anatomis. 29 Model ini menyiratkan bahwa gejala harus mengikuti urutan stereotip, dengan gejala paling awal adalah perifer. Sebaliknya, “hipotesis telencephalization” memprediksi gejala harus memanifestasikan diri secara paralel, 30 dengan faktor-faktor lokal atau pasien-spesifik yang mengatur urutan gejala yang tepat (Gbr. 2 A, B) . Dalam konteks ini, hipotesis kami lebih dekat dengan teori patogenik kortikal dari PD yang mengusulkan bahwa aktivitas kortikostriatal dianggap sebagai “stresor” secara paralel dengan SNc dan struktur rentan lainnya. 31

         
         

            


                                        image

Skema yang menggambarkan fitur-fitur kunci dari kerentanan sistem terhadap patologi PD. (A) Telencephalization secara eksponensial lebih besar pada manusia daripada mamalia lain, di sini dicontohkan sebagai tikus. paralel, percabangan neuron BG jauh lebih besar. Sel-sel pacemaking yang lambat mungkin hyperbranching. Aktivitas sel otonom mereka menyediakan neuromodulasi jangka panjang dan bergantung pada kontrol bioenergetik umpan-maju, dengan metabolisme seluler yang bergantung pada kalsium dan energi yang mahal, membahayakan mitokondria yang membahayakan , terutama di sinapsis kaya α-synuclein. Setelah ambang tertentu tercapai, di sini skema sebagai bar horisontal, disfungsi sinaptik dan aksonal terjadi, sehingga menimbulkan gejala klinis pertama yang samar dan kemudian lebih singkat. Kaskade kejadian ini dapat terjadi secara serentak dalam sistem yang berbeda dengan fenotip beresiko seluler yang serupa. Pertumbuhan BG yang lebih lambat dibandingkan dengan telencephalon serta rentang hidup manusia mempromosikan proses ini. (B) Sistem rawan PD dicirikan oleh akson hiperbranching terlepas dari neurotranmitter. Karena proyek hiperbranch neuron ke area otak yang luas, gejala terkait multifaset. Setiap titik mewakili kelompok neuron dengan memproyeksikan akson yang ditunjukkan oleh panah. Dari catatan, gejala nonmotor yang ditransmisikan oleh VTA dopaminergik juga termasuk, meskipun kerentanan penyakit jauh lebih tinggi pada SNc daripada neuron VTA, yang mencerminkan fisiologi yang berbeda, mekanisme kontrol bioenergi, dan jumlah varikositas yang lebih tinggi pada SNc. nbM, nukleus basalis dari Meynert; dmX, inti motorik punggung vagus; ggl., ganglia.

Hipotesis prion juga sulit untuk didamaikan dengan variabel pola distribusi spatiotemporal patologi dan gejala yang diamati pada pasien PD. 32 Keragaman dalam pola patologi ini juga melarang penggambaran yang jelas dari urutan dan rentang gejala PD (motor dan nonmotor). Sikap apatis, kelelahan, alexithymia, bradyphrenia, dan depresi semuanya dikaitkan dengan PD prodromal 33 dan cenderung bergantung pada disfungsi pada struktur lama evolusi yang digabungkan dengan telencephalon. 32 tahap motorik penyakit, disfungsi sirkuit lama yang berevolusi menjadi jelas. Contohnya adalah blindsight, suatu bentuk persepsi visual bawah sadar yang dianggap sebagai alat untuk mendeteksi predator yang mendekat dengan cepat. Gangguan ini terjadi pada pasien PD, karena mereka menunjukkan defisit dalam menggenggam saccades, persepsi gerak, dan persepsi wajah emosional langsung. 34 Colliculi superior, yang sangat penting untuk gangguan cahaya mata, adalah struktur tua yang secara evolusioner terhubung dengan banyak ke otak depan. Pasien PD juga memiliki defisit dalam otomatisasi gaya berjalan. Sirkuit yang mendasari di medula dan sumsum tulang belakang secara evolusioner tua dan dikendalikan oleh jaringan telencephalic. 35 Akhirnya, disregulasi sistem neuromotor dalam tidur dapat memicu gangguan perilaku tidur REM, mengingat bahwa dalam gerakan filogenetik evolusi gerakan tubuh selama tidur ( tidur aktif) terutama merupakan fenomena alami. 36

Tidak semua gejala PD prodromal nominal masuk ke dalam model kami. Disfungsi olfaktorius dan gastrointestinal (GI) telah dianggap sebagai gejala PD yang akan datang. Keduanya dianggap sebagai situs pinggiran untuk patologi aSYN. Meskipun ini adalah sistem lama yang evolusioner, sifat patologi di wilayah ini, hubungannya dengan gejala nonmotor, dan hubungannya dengan PD lebih luas belum terselesaikan. Misalnya, defisit dalam diskriminasi penciuman bisa menjadi konsekuensi dari disfungsi di korteks penciuman, bukan dari keterlibatan lamina propria dalam bohlam penciuman. 37 Demikian pula, asumsi bahwa penyebaran patologi dari usus ke otak tidak terbukti; bisa jadi bahwa patofisiologi di pusat kontrol otonom meduler mendorong patologi GI, atau setidaknya ada “lingkaran setan cedera.” 38

         
      

      
      

         
         

Petunjuk Arah Masa Depan

Tesis kami adalah bahwa PD adalah penyakit manusia yang unik karena telencephalization dan konsekuensi bioenergetik dan beban proteostatik pada struktur subkortikal 37 yang telah “ditinggalkan” oleh evolusi manusia. Stres ini membuat struktur subkortikal ini sangat rentan terhadap penuaan. Model kami menyediakan akun yang menarik tentang kisaran dan sinkronisitas gejala motorik dan nonmotor pada PD. Ini memberikan penjelasan siap untuk korelasi antara patologi aSYN dan PD. Sementara itu tidak mengecualikan kemungkinan bahwa patologi aSYN menyebar melalui jaringan yang secara sinaptis digabungkan di otak, ia berpendapat bahwa ini bukan pendorong utama patogenesis pada PD. Terakhir, “hipotesis telencephalization” menunjukkan bahwa terapi modifikasi penyakit untuk PD kemungkinan besar berasal dari pemahaman yang lebih baik dari fitur unik otak manusia yang menggerakkan patogenesis, seperti biologi aksonal, fungsi sinaptik dalam jaringan neuromodulator, dan bioenergi saraf. Sangat menggoda untuk berspekulasi bahwa ada juga landasan evolusi dari proses neurodegeneratif lain yang unik manusia. Dengan demikian, penyakit Alzheimer telah dilihat sebagai “sisi bawah” dari evolusi lobus parietal manusia, termasuk precuneus. 9 Dengan pleiotropi antagonis, mekanisme genetika, molekuler, dan seluler mungkin juga berkontribusi. [19659108] 39

         
      

      
      

         
         

Ucapan Terima Kasih

D.J.S. mengakui dukungan dari JPB Foundation dan NIH (NS047085). T.U. mengakui dukungan oleh hibah (JSPS KAKENHI Nomor Hibah: 17H03555 [to T.U.] dan 16 K14572 [to T.U.]). SG mengakui dukungan dari Dewan Penelitian Swedia ‑ MH ‐ 3026 dan HBP-Horizon 2020. Kami berterima kasih kepada Nn. Emiko Wakatsuki, Institut Ilmu Kedokteran Metropolitan Tokyo, untuk sebagian merancang dan mengedit angka-angka tersebut.

    Peran Penulis

    ( 1) Proyek Penelitian: A. Konsepsi, B. Organisasi, C. Eksekusi; (2) Persiapan Naskah: A. Penulisan Draf Pertama, B. Tinjauan dan Kritik, C. Desain Gambar, D. Penyediaan Referensi Lebih Lanjut, E. Penyuntingan Akhir.

    NJD: 1A, 1B, 1C, 2A , 2B, 2E

    DJ: 1A, 1B, 1C, 2B, 2E

    TU: 1C, 2B, 2C

    SG: 1C, 2B, 2D

    CGG: 1B, 1C, 2B, 2E

    Pengungkapan Keuangan

    NJD telah menerima dukungan penelitian oleh Fondation Think, Rotary Luxembourg, dan Rotary International dan biaya perjalanan pribadi atau dari Alformec (Luksemburg), Ahli Bio Nieder-Olm, dan Klinikum Koblenz (keduanya Jerman). D. J. telah menerima dukungan penelitian dari NIH, JPB Foundation, CHDI, MJFF, Flanagan Foundation, dan Adamas Pharmaceuticals dan biaya pribadi untuk konsultasi atau keanggotaan dewan penasihat dari Pfizer, Adamas Pharmaceuticals, dan MDS. T.U. telah menerima dukungan penelitian oleh JSPS KAKENHI (Nomor Hibah: 17H03555 dan 16 K14572). S.G. telah menerima dukungan penelitian oleh Swedish Research Council ‐ MH ‐ 3026 dan HBP ‐ Horizon 2020. C.G.G. telah menerima dukungan penelitian oleh NIH, Michael J. Fox Foundation, Parkinson's Disease Foundation, dan biaya pribadi dari University of Pittsburgh.

    Tags: