Jurnal Internasional Peningkatan nekroptosis sumsum tulang yang dimediasi oleh Ripk1 menyebabkan myelodysplasia dan kegagalan sumsum tulang pada tikus

Download Jurnal Disini

Abstrak

Hematopoiesis adalah sistem dinamis yang membutuhkan pembelahan sel yang seimbang, diferensiasi, dan kematian. 2 mode utama dari kematian sel terprogram, apoptosis dan nekroptosis, berbagi mesin molekuler tetapi berbeda dalam hasil dengan implikasi penting bagi lingkungan mikro; sel-sel apoptosis dihilangkan dalam proses imun yang sunyi, sedangkan sel-sel nekroptotik membocorkan isi seluler yang memicu peradangan. Mengingat pentingnya isyarat diarahkan sitokin untuk kelangsungan hidup dan diferensiasi sel hematopoietik, dampak pada homeostasis hematopoietik dari biasing nasib kematian sel untuk nekroptosis adalah substansial dan kurang dipahami. Di sini, kami menyajikan model tikus dengan nekroptosis sumsum tulang yang meningkat. Penghapusan anggota keluarga Bcl-2 proapoptotik Bax dan Bak menghambat apoptosis sumsum tulang. Penghapusan lebih lanjut dari penawaran anggota BH3-satunya (untuk menghasilkan VavCreBaxBakBid tikus triple-knockout [TKO] tikus) menyebabkan necroptosis sumsum tulang yang tidak terkendali didorong oleh peningkatan Rip1 kinase (Ripk1). Tikus TKO menunjukkan kehilangan sel-sel progenitor, yang menyebabkan peningkatan produksi sitokin dan peningkatan proliferasi dan kelelahan sel induk dan memuncak pada kegagalan sumsum tulang. Mengembalikan Ripk1 secara genetik ke level tipe liar mengembalikan jumlah sel darah merah perifer serta produksi sitokin normal. Sumsum tulang TKO adalah hypercellular dengan diferensiasi abnormal, menyerupai human disorder myelodysplastic syndrome (MDS), dan kami menunjukkan peningkatan nekroptosis pada sumsum tulang MDS. Akhirnya, kami menunjukkan bahwa Bid memengaruhi pensinyalan nekroptotik melalui modulasi degradasi Ripk1 yang dimediasi caspase-8. Dengan demikian, kami menunjukkan bahwa nekroptosis yang tidak teratur dalam hematopoiesis mendorong kematian sel progenitor sumsum tulang yang memicu peradangan, merusak sel-sel induk hematopoietik, dan merekapitulasi ciri-ciri menonjol dari gangguan kegagalan sumsum tulang MDS.

  • Dikirim 17 Mei 2018. [19659010] Diterima 24 Oktober 2018.

Download Jurnal Disini

Tags: