Jurnal Internasional Penghambatan non-kovalen C481S Bruton tirosin kinase oleh GDC-0853: strategi pengobatan baru untuk ibrutinib-tahan CLL

Download Jurnal Disini

Keberhasilan klinis ibrutinib memvalidasi bruton tirosin kinase (BTK) penghambatan sebagai strategi yang efektif untuk mengobati keganasan hematologi, termasuk leukemia limfositik kronis (CLL). Meskipun kemampuan ibrutinib untuk menghasilkan remisi yang tahan lama pada pasien, resistansi yang didapat dapat berkembang, umumnya dengan mutasi C481 BTK di situs pengikatan ibrutinib. Di sini, kami mengkarakterisasi inhibitor BTK baru, GDC-0853, untuk mengevaluasi kemanjuran praklinisnya pada ibrutinib-naif dan ibrutinib-resistant CLL. GDC-0853 adalah unik di antara inhibitor BTK yang dilaporkan karena tidak bergantung pada reaksi kovalen dengan C481 untuk menstabilkan tingkat huniannya di dalam situs pengikatan adenosin trifosfat BTK. Seperti dengan ibrutinib, GDC-0853 secara potensial mengurangi pensinyalan reseptor sel B, viabilitas, transkripsi bergantung NF-B, aktivasi, dan migrasi pada sel CLL naif yang naif. Kami menemukan bahwa GDC-0853 juga menghambat yang paling sering dilaporkan mutan BTrutinib-tahan BTK (C481S) baik dalam uji aktivitas enzim biokimia dan dalam jalur sel 293T yang stabil transfected dan mempertahankan sitotoksisitas terhadap sel CLL pasien yang menyimpan mutasi BTK C481S. Selain itu, GDC-0853 tidak menghambat reseptor faktor pertumbuhan endotel atau ITK, 2 target alternatif ibrutinib yang kemungkinan bertanggung jawab untuk beberapa efek samping dan dapat mengurangi efektivitas kombinasi ibrutinib-antibodi, masing-masing. Hasil kami menggunakan GDC-0853 menunjukkan bahwa nonkovalen, penghambatan BTK selektif mungkin efektif dalam CLL baik sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan antibodi terapeutik, terutama di antara populasi yang muncul dari pasien dengan resistensi yang diperoleh untuk terapi ibrutinib.

Download Jurnal Disini

Tags: