Jurnal Internasional Penghambatan IDH2 meningkatkan respon inhibitor proteasome pada keganasan hematologis

Download Jurnal Disini

Poin Utama

  • IDH2 adalah target mematikan sintetis baru untuk PI, berkhasiat dalam beberapa keganasan hematologis.

  • Penghambatan jalur NAMPT / SIRT3 / IDH2 dapat meningkatkan kemanjuran terapi dan mengatasi resistensi terhadap PI.

Abstrak

Proteasome inhibitor (PI) banyak digunakan untuk terapi multiple myeloma (MM) dan limfoma sel mantel. Namun, pasien terus menerus kambuh atau secara intrinsik resisten terhadap kelas obat ini. Di sini, untuk mengidentifikasi target yang bersinergi dengan PI, kami melakukan skrining fungsional dalam garis sel MM menggunakan perpustakaan RNA hairpin pendek terhadap gen driver kanker. Isocitrate dehydrogenase 2 (IDH2) diidentifikasi sebagai kandidat teratas, menunjukkan aktivitas mematikan sintetis dengan PI carfilzomib (CFZ). Kombinasi US Food and Drug Administration yang disetujui PI dengan inhibitor IDH2 farmakologis (AGI-6780) memicu sitotoksisitas sinergis dalam MM, limfoma sel mantel, dan garis limfoma sel Burkitt. Pengobatan CFZ / AGI-6780 meningkatkan kematian sel CD138 primer + dari pasien MM dan menunjukkan profil sitotoksisitas yang menguntungkan terhadap sel mononuklear darah perifer dan sel stroma yang berasal dari sumsum tulang. Secara mekanis, kombinasi CFZ / AGI-6780 secara signifikan menurunkan aktivitas siklus asam tricarboxylic dan tingkat adenosin trifosfat sebagai konsekuensi dari peningkatan penghambatan enzim IDH2. Secara khusus, pengobatan CFZ mengurangi ekspresi nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT), sehingga membatasi aktivasi IDH2 melalui NAD + deacetylase yang bergantung pada SIRT3. Secara konsisten, kombinasi CFZ dengan inhibitor NAMPT atau SIRT3 mengganggu aktivitas IDH2 dan meningkatkan kematian sel MM. Akhirnya, knockdown IDH2 yang diinduksi meningkatkan kemanjuran terapi CFZ dalam model xenograft MM subkutan, menghasilkan penghambatan perkembangan tumor dan kelangsungan hidup yang lebih lama. Secara keseluruhan, temuan ini menunjukkan bahwa penghambatan jalur NAMPT / SIRT3 / IDH2 meningkatkan kemanjuran terapi PI, sehingga memberikan bukti kuat untuk perawatan dengan dosis toksik yang lebih rendah dan lebih sedikit dan memperluas penerapan PI untuk keganasan lainnya.

  • Diserahkan 16 Mei 2018.
  • Diterima 16 November 2018.

Download Jurnal Disini

Tags: