Jurnal Internasional Penghambatan enzim pengaktifasi-Ubiquitin menginduksi respons protein yang tidak terlipat dan mengatasi resistensi obat pada mieloma

Download Jurnal Disini

Tiga inhibitor proteasome telah mengumpulkan persetujuan pengaturan dalam berbagai pengaturan mieloma ganda; tetapi resistensi obat merupakan tantangan yang muncul, mendorong minat untuk memblokir komponen hulu dari jalur ubiquitin-proteasome. Salah satu target yang menarik adalah E1 ubiquitin-activating enzyme (UAE); oleh karena itu kami mengevaluasi aktivitas TAK-243, sebuah inhibitor UEA yang baru dan spesifik. TAK-243 berpotensi menekan pertumbuhan garis sel myeloma, menginduksi apoptosis, dan mengaktifkan caspases sambil mengurangi kelimpahan konjugat ubiquitin-protein. Ini disertai dengan stabilisasi banyak protein berumur pendek, termasuk p53, leukemia sel myeloid 1 (MCL-1), dan c-MYC, dan aktivasi faktor transkripsi pengaktif 6 (ATF-6), enzim yang membutuhkan inositol 1 (enzim IRE-1), dan protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum (ER) kinase (PERK) seperti lengan dari jalur respons stres ER, serta stres oksidatif. Penghambatan UEA menunjukkan aktivitas yang sebanding terhadap garis sel isogenik dengan tipe liar (WT) atau p53 yang dihapus meskipun induksi pensinyalan TP53 dalam sel WT. Khususnya, TAK-243 mengatasi resistensi terhadap obat konvensional dan agen baru dalam model sel, termasuk resistensi bortezomib dan carfilzomib, dan menunjukkan aktivitas terhadap sel primer dari pasien mieloma yang kambuh / refrakter. Selain itu, TAK-243 menunjukkan sinergi yang kuat dengan sejumlah agen antimyeloma, termasuk doxorubicin, melphalan, dan panobinostat yang diukur dengan indeks kombinasi rendah. Akhirnya, TAK-243 aktif terhadap sejumlah model myeloma in vivo sehubungan dengan aktivasi stres ER. Secara bersama-sama, data mendukung kesimpulan bahwa penghambatan UEA dapat menjadi strategi yang menarik untuk bergerak maju ke klinik untuk pasien dengan mieloma yang kambuh dan / atau refraktori.

Download Jurnal Disini

Tags: