Jurnal Internasional Penghambatan BCL6: twofer GVHD kronis

Download Jurnal Disini

Dalam edisi Darah ini, Paz dan rekan menunjukkan bahwa molekul kecil 79-6 mampu mengobati dan bahkan membalikkan cedera paru-paru yang disebabkan oleh eksperimental graft-versus-host yang kronis. penyakit (cGVHD) dengan menargetkan limfoma sel B (BCL6), regulator transkripsi sel T follicular helper (Tfh) dan sel germinal centre B. 1

cGVHD mewakili penyebab utama morbiditas terlambat dan mortalitas yang tidak kambuh. setelah transplantasi hematopoietik alogenik, mempengaruhi 10% hingga 70% pasien tergantung pada karakteristik donor dan kondisi transplantasi. 2 Kortikosteroid adalah pengobatan utama cGVHD, yang semakin meningkatkan risiko infeksi dan efek samping lain yang secara substansial merusak kualitas hidup. 3 Strategi terapi baru sangat dibutuhkan untuk mengurangi komplikasi ini dan meningkatkan kesejahteraan pasien transplantasi yang telah disembuhkan dari penyakit utama mereka. [19659008] Penelitian dalam beberapa tahun terakhir menggunakan model eksperimental dan sampel pasien telah menyoroti peran sel B serta sel T donor dalam patogenesis cGVHD. 4 Agen penargetan sel B rituximab telah diuji sebagai alternatif untuk kortikosteroid atau dalam hubungannya dengan mereka untuk pengobatan cGVHD. 56 Beberapa hasil menjanjikan, terutama untuk pengobatan keterlibatan kulit, tetapi sayangnya, hasilnya kurang menjanjikan untuk penyakit visceral. . 7 Pada 2017, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) menyetujui ibrutinib untuk pengobatan cGVHD. Ini adalah langkah besar ke depan untuk bidang ini, karena ini adalah terapi pertama yang disetujui FDA untuk cGVHD. Namun, peringatan penting adalah bahwa studi yang didasarkan pada mana ibrutinib disetujui terutama pasien terdaftar dengan penyakit kulit dan mulut, dan ada keterlibatan visceral yang relatif sedikit. Dari 42 pasien, hati hanya terlibat dalam 3, dan paru-paru hanya terlibat dalam 2. 8 Pilihan pengobatan baru untuk penyakit visceral sehingga tetap merupakan area penting dari kebutuhan yang tidak terpenuhi dalam cGVHD.

Menggunakan model tikus percobaan cGVHD, Paz dan rekannya mengidentifikasi BCL6 sebagai target baru untuk intervensi terapeutik dalam cGVHD. Menargetkan BCL6 dapat memberikan pendekatan yang menarik untuk menghambat sel B patologis dan sel T dalam cGVHD, karena BCL6 telah dideskripsikan sebagai penting untuk pengembangan dan fungsi sel B sel Tfh dan germinal centre (GC) dan fungsi sel. 9 ]10 Yang penting, penulis telah melakukan uji tuntas dengan model eksperimental mereka, menguji hipotesis mereka dalam model tikus yang menunjukkan fibrosis multiorgan, deposisi kolagen, dan deposisi antibodi, serta indikasi fisiologis paru abnormal yang mengindikasikan cGVHD. Para penulis menunjukkan di sini bahwa tidak adanya bcl6 dalam sel T atau sel B mengurangi perkembangan cedera paru-paru dalam model cGVHD mereka.

Setelah menilai defisiensi bcl6 pada saat transplantasi, sebuah model untuk mempelajari pengembangan dan pencegahan cGVHD, penulis kemudian memeriksa model perawatan cGVHD dengan memberikan senyawa penghambat BCL6 79-6 dalam pengaturan cGVHD paru yang sudah mapan. Administrasi 79-6 pasca transplantasi pada tikus dengan cGVHD aktif secara signifikan mengurangi sel-sel GC B lien dan deposisi kolagen di paru-paru. Yang paling penting, dan yang paling mengesankan juga, 79-6 pengobatan pada tikus dengan cGVHD aktif secara signifikan membalikkan fisiologi paru abnormal seperti yang ditunjukkan oleh penurunan resistensi dan peningkatan kepatuhan.

Meskipun hasil ini menjanjikan untuk pengobatan manifestasi cGVHD paru, pemberian 79-6 tidak secara signifikan mengubah perkembangan penyakit di hati atau usus besar atau dalam model sklerodermat cGVHD kulit. Juga perlu dicatat bahwa walaupun defisiensi genetik bcl6 baik pada donor sel T maupun donor kompartemen sel-B donor mencegah posttransplant sel B B dan sel ekspansi Tfh, pengobatan cGVHD aktif dengan 79- 6 menghasilkan pengurangan substansial dalam sel-sel GC B limpa hanya tanpa mempengaruhi jumlah sel Tfh. Hasilnya menyoroti pentingnya pembicaraan silang antara dua populasi ini dalam patogenesis cGVHD, sementara juga menunjukkan bahwa sel-sel GC B mungkin merupakan populasi yang lebih relevan atau mungkin populasi yang lebih mudah untuk dikendalikan setelah cGVHD didirikan. Menariknya, meskipun pengobatan dengan 79-6 tidak mengurangi jumlah total sel Tfh, peningkatan rasio sel T follicular regulatory (Tfr) terhadap sel Tfh diamati pada beberapa tikus setelah pengobatan, menunjukkan bahwa pemberian 79-6 mungkin dapat menginduksi ekspansi sel Tfr pada tikus dengan cGVHD aktif.

Secara keseluruhan, temuan yang disajikan oleh Paz dan rekannya merupakan langkah maju yang menarik dalam mengembangkan pengobatan baru untuk cGVHD dengan keterlibatan paru-paru, serta menghasilkan wawasan baru. ke dalam patogenesis cGVHD. Akan sangat menarik bagi penelitian di masa depan untuk memperluas, memvalidasi, dan menerjemahkan karya ini, menguji apakah 79-6 juga bisa efektif sebagai profilaksis farmakologis cGVHD dan menggali lebih dalam mekanisme molekuler yang mendasari kemampuannya untuk membalikkan cGVHD paru.

Download Jurnal Disini

Tags: