Jurnal Internasional Para donor Null mendukung ahli imunologi siap pakai

Download Jurnal Disini

Dalam edisi Darah ini, Golay et al dengan cermat memeriksa fungsi aktivasi dan efektor neutrofil normal dan FcγIIIB (CD16B) – neutrofil negatif yang diisolasi dari darah null yang langka donor. 1 Pekerjaan mereka mengungkapkan, untuk pertama kalinya, bahwa neutrofil normal juga mengekspresikan FcRIIIA (CD16A) dan bahwa 2 reseptor pada neutrofil memediasi fungsi efektor yang sangat berbeda untuk memproses substrat yang dikopomi-antibodi.

peran reseptor Fc (FcγR) yang diekspresikan pada sel-sel efektor imun (mis., monosit, makrofag, neutrofil, dan sel pembunuh alami) dalam membuang imunoglobulin G (IgG) yang larut dan partikulat yang mengandung kompleks imun (IC) sudah mapan. 25 Misalnya, sel efektor menggunakan FcγR untuk menengahi pembersihan dan penghancuran sel tumor yang di-opsonized IgG. Namun, beberapa pertanyaan penting mengenai tindakan reseptor ini belum ditangani. FcγRIIIB, yang diekspresikan pada level sangat tinggi pada neutrofil (∼200.000 per sel), tidak memiliki kapasitas pensinyalan langsung karena ditambatkan ke membran sel melalui hubungan phosphatidylinositol (PI). 4 Oleh karena itu, potensi untuk aktivasi neutrofil menengah tidak jelas. Namun, beberapa bukti menunjukkan bahwa reseptor komplemen CR3 (β-integrin CD11b / CD18) dan FcγRIIIB pada neutrofil dapat bersinergi dalam pengikatan dan pemrosesan IC yang mengandung IgG yang di-opsonisasi komplemen, tetapi tidak ada pola yang jelas yang telah dijelaskan. 5 Selain itu, bukti yang cukup menunjukkan bahwa trogocytosis mengurangi kemanjuran antibodi penargetan tumor monoklonal (mAbs). 6 Dalam reaksi ini, sel efektor (monosit, makrofag, dan neutrofil) memanfaatkan FcγR untuk menghilangkan dan menginternalisasi. tumor-terikat IgG mAb, antigen target chelated, dan membran terkait. Sel-sel tumor dengan demikian kekurangan antigen target tidak dapat dihilangkan, sehingga sangat membahayakan kemanjuran pengobatan mAb. Kontribusi relatif relatif dari neutrofil dan FcγR masing-masing terhadap reaksi ini belum diketahui.

Ada banyak laporan tentang individu-individu nol yang jarang yang neutrofilnya tidak mengekspresikan FcγRIIIB. 47 [19659018] ⇓9 Dalam beberapa kasus, kekurangan ini ditemukan terkait dengan penyakit autoimun seperti lupus erythematosus sistemik. 7 Namun, dalam banyak kasus, ada tidak ada fenotip terkait penyakit, yaitu, kurangnya FcRIIIB sering tidak menyebabkan infeksi atau masalah lain, yang menunjukkan fungsi neutrofil normal. Seharusnya sekarang mungkin untuk menjawab pertanyaan-pertanyaan dan pengamatan yang tampaknya berlainan ini berdasarkan artikel seminal oleh Golay et al yang mampu menunjukkan ekspresi sederhana tetapi aktivitas biologis substansial FcγIIAIA pada neutrofil normal. Para peneliti tampaknya telah mengikuti pepatah Pasteur (“Peluang hanya mendukung pikiran yang dipersiapkan”) dan siap untuk mengklarifikasi makna pengamatan kebetulan mereka terhadap individu normal FcγRIIIB-null.

Golay et al pertama kali ditemukan (berdasarkan reaksi berantai polimerase) bahwa 1 orang normal (nol) dalam kelompok penelitian mereka tidak memiliki gen FCGR3B. Analisis lebih lanjut berdasarkan pada western blots dan flow cytometry mengkonfirmasi tidak adanya FcγRIIIB dan secara mengejutkan mengungkapkan ekspresi sejumlah kecil FcγRIIIA. Reseptor ini memiliki domain intracytoplasmic dan dapat memediasi pensinyalan dan mempromosikan aktivasi sel. 4 Para peneliti menemukan jumlah FcγIIIA yang setara (kecil) pada neutrofil pada individu normal. Implikasi dari temuan ini dibuktikan dengan tes untuk aktivasi neutrofil yang diprakarsai oleh reaksi dengan sel B yang di-opsonized dengan rituximab atau obinutuzumab yang glycoenginered. Mereka mencatat bahwa 2 mAb ini sebelumnya telah didemonstrasikan (karena terdefososilasi) untuk bereaksi paling kuat dengan FcγRIIIA dan FcγRIIIB. Mereka menemukan bahwa neutrofil dan neutrofil normal dari FcγRIIIB null donor sama-sama diaktifkan dengan baik oleh substrat ini berdasarkan peningkatan ekspresi CD11b dan penurunan ekspresi CD62L. Temuan ini menunjukkan bahwa itu FcRIIIA pada kedua jenis sel yang bereaksi dengan mAb- sel B terubahasi.

Golay dkk melaporkan pola aktivasi yang serupa dari neutrofil normal dan nol berdasarkan stimulasi dengan antibodi CD16 F (ab ′) 2tetapi mereka menemukan bahwa stimulasi FcRIIA terkait neutrofil ( CD32) dengan F (ab ′) 2 antibodi CD32 tidak menginduksi aktivasi, sehingga menghilangkan reseptor ini sebagai mediator dari fenomena yang mereka pelajari. Selain itu, mereka menemukan bahwa fagositosis manik-manik yang di-opsonized IgG dapat dibuktikan untuk neutrofil normal dan nol, dan bahwa reaksi ini dapat diblokir sebagian oleh antibodi CD16 F (ab ′) 2tetapi tidak oleh F (ab) ′) 2 antibodi CD32. Dalam studi masa depan, kontrol seperti ini akan sangat penting untuk secara jelas menentukan kontribusi relatif FcγRIIA vs FcγRIIIA terhadap aktivitas neutrofil. Akhirnya, mereka memeriksa trogocytosis sel B RTX-opsonized dan menunjukkan bahwa baik neutrofil normal dan null memediasi trogocytosis. Mereka melaporkan bahwa dalam neutrofil normal, reaksi ini dihambat oleh antibodi spesifik CD16 tetapi tidak oleh antibodi CD32, sehingga melibatkan FcRIIIB sebagai mediator utama trogocytosis oleh neutrofil normal. Anehnya, dalam neutrofil nol, hanya antibodi spesifik CD32 yang dapat memblokir trogositosis, yang menunjukkan bahwa tanpa FcRIRI, FcRIIA dapat mempromosikan trogositosis.

Apa selanjutnya? Aktivitas imunologis dari FcRIIIA pada neutrofil yang dilaporkan oleh Golay dkk cukup luar biasa mengingat relatif rendahnya ekspresi reseptor ini pada sel. Ada 000200 000 FcγRIIIB dan 20 000 hingga 40 000 FcγRIIA pada neutrofil 2410; ekstrapolasi berdasarkan data yang dilaporkan oleh Golay et al menunjukkan bahwa jumlah FcγRIIIA yang diekspresikan pada neutrofil mungkin beberapa ribu, namun aktivitas substansial dapat ditunjukkan. Untuk secara jelas memeriksa tindakan FcγRIIIA dengan tidak adanya FcγRIIIB tingkat tinggi, penting untuk memeriksa neutrofil dari donor nol Fc FRIIIB nol lainnya. Atau, neutrofil pasien dengan hemoglobinuria nokturnal paroksismal memiliki sekitar 10% kadar FcγRIIIB normal, dan perlakuan enzimatik dari neutrofil dengan PI-fosfolipase C mengarah pada penghilangan FcγIIIB hampir kuantitatif tanpa efek pada FcγRIIA. 2 3

Eksperimen yang mengevaluasi aktivitas FcRIIIA pada neutrofil harus fokus pada mekanisme aktivasi berdasarkan pengujian untuk fosforilasi rantai well serta untuk pensinyalan hilir. 4 [19659003] Atas dasar kegiatan yang dipamerkan oleh FcRIIIA pada neutrofil, strategi yang meningkatkan ekspresinya mungkin memberikan pendekatan yang masuk akal untuk meningkatkan pertahanan terhadap infeksi. Mungkin juga informatif untuk meninjau kembali sinergi CR3 dengan FcγR dan menentukan kontribusi relatif FcγRIIIA dan FcγRIIIB terhadap fenomena ini. Golay et al mengakui bahwa temuan mereka mungkin juga berkaitan dengan aksi neutrofil pada penyakit autoimun. Baik ilmuwan dasar dan dokter dapat menantikan kemajuan tambahan dalam beberapa bidang investigasi berdasarkan artikel oleh Golay et al.

Download Jurnal Disini

Tags: