Jurnal Internasional Nilai prognostik MRD pada pasien CLL dengan komorbiditas yang menerima chlorambucil plus obinutuzumab atau rituximab

Download Jurnal Disini

UNTUK EDITOR:

Sebagian besar pasien dengan leukemia limfositik kronis (CLL) adalah lansia (70% lebih tua dari usia 65 tahun 1) dan tidak layak, seringkali dengan 1 atau lebih komorbiditas, sehingga membuat mereka tidak memenuhi syarat untuk rejimen kemoimunoterapi intensif seperti rituximab plus fludarabine dan siklofosfamid. 2 Percobaan penting CLL11 ( NCT01010061) menetapkan obinutuzumab (GA101 [19459104gabusanti-gabAntibodimonoklonalCD20denganpeningkatansitotoksisitasseluleryangtergantungpadaantibodidanpeningkatanpembunuhanselBlangsung35) ditambah chlorambucil (Clb) sebagai standar perawatan baru untuk sebelumnya pasien CLL yang tidak diobati dengan komorbiditas. 67 Di CLL11, G-Clb menunjukkan efek yang lebih besar pada kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) dan kelangsungan hidup keseluruhan (OS) vs rituximab plus chlorambucil ( R-Clb) dan vs Clb saja. 810

PFS adalah titik akhir primer standar dalam uji coba CLL fase 3; Namun, karena kemajuan dalam pilihan pengobatan terus berkembang, periode tindak lanjut yang lebih lama (hingga 5 tahun) diminta untuk mencapai titik akhir ini, dan titik akhir jangka pendek sedang dicari. Pengukuran minimal residual disease (MRD) telah diidentifikasi sebagai penanda pengganti potensial untuk PFS (dan mungkin OS), 1112 dan dapat memberikan informasi sebelumnya tentang efektivitas pengobatan baru. strategi dalam uji coba CLL. Studi sebelumnya menunjukkan bahwa level MRD pasca induksi dapat secara independen memprediksi PFS 13 16; Namun, sebagian besar data telah dihasilkan pada pasien muda yang sehat secara fisik.

Tujuan dari analisis saat ini adalah untuk menyelidiki secara prospektif efek relatif dari perawatan dengan G-Clb vs R-Clb pada tingkat MRD dan untuk mengeksplorasi nilai prognostik dari Penilaian MRD pada pasien dengan CLL yang sebelumnya tidak diobati dan komorbiditas terdaftar dalam studi CLL11. CLL11 adalah studi label-terbuka, acak, 3-lengan, fase 3 yang mengevaluasi efikasi dan keamanan G-Clb dan R-Clb vs Clb saja (tahap 1) dan G-Clb vs R-Clb (tahap 2), pada pasien dengan CLL yang sebelumnya tidak diobati dan komorbiditas (Gambar 1 tambahan, tersedia di situs web Darah). 89 Hanya pasien dari stadium 2 (data cutoff) , Oktober 2017) dipertimbangkan di sini. CLL11 dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki dan telah disetujui oleh dewan peninjau kelembagaan atau komite etika independen dari masing-masing institusi.

Pasien yang memenuhi syarat sebelumnya tidak diobati CD20 + CLL (didiagnosis menurut Workshop Internasional pada kriteria CLL), 17 skor Skala Penilaian Penyakit Kumulatif (CIRS)> 6 yang menunjukkan beban komorbiditas, dan / atau fungsi ginjal berkurang (pembersihan kreatinin 30-69 mL / menit). Pasien secara acak ditugaskan 1: 2: 2 untuk menerima enam siklus 28 hari Clb saja, G-Clb, atau R-Clb (lihat Data tambahan untuk rejimen dosis). Rincian lebih lanjut tentang desain penelitian dan kriteria kelayakan telah diterbitkan di tempat lain. 89

MRD dianalisis secara prospektif dalam darah perifer (PB) dan sumsum tulang pada 2 laboratorium pusat di Kiel, Jerman, dan Rotterdam, Belanda (analisis tahap 2). Sampel PB diambil pada titik waktu yang diulang sebelum, selama, dan hingga 12 bulan setelah pengobatan. Nilai MRD diperoleh melalui reaksi berantai polimerase (lihat Data tambahan untuk detail lengkap). Hanya sampel PB yang diambil pada akhir perawatan (EOT) yang dipertimbangkan dalam laporan ini (analisis tambahan dijelaskan dalam Data tambahan).

Pasien dikelompokkan ke dalam 1 dari 3 kategori MRD: MRD positif (≥1% atau ≥10) −2 [≥100 CLL cells per 10 000 leukocytes]); Menengah MRD (<1% dan ≥0,01% atau <10 −2 dan ≥10 −4 [1-99 CLL cells per 10 000 leukocytes]); atau MRD tidak terdeteksi (<0,01% atau <10 −4 [<1 CLL cell per 10 000 leukocytes]). 14 Pasien dimasukkan dalam populasi yang dapat dievaluasi untuk MRD jika mereka memiliki sampel MRD yang dapat diukur dalam PB dan / atau sumsum tulang di EOT (dalam 56 hingga 190 hari dari hari terakhir perawatan). Pasien yang tidak memiliki sampel MRD tersedia di EOT tetapi dengan penyakit progresif atau kematian dalam jangka waktu ini dianggap MRD positif di EOT. Analisis statistik disajikan dalam Data tambahan.

Secara total, 781 pasien terdaftar; 663 (G-Clb, n = 333; R-Clb, n = 330) menyelesaikan tahap 2. Dari pasien ini, 474 (71,4%) memiliki sampel PB yang dapat dievaluasi di EOT. Median tindak lanjut adalah 65,6 bulan (kisaran, 4,6-85,1 bulan). Usia rata-rata adalah 73 tahun (kisaran, 39-90 tahun), dengan 61,5% pasien (n = 297) usia> 70 tahun (Tabel 1 tambahan).

Dalam PB di EOT, 90 pasien (19,0%) dikategorikan sebagai MRD tidak terdeteksi, 132 (27,8%) sebagai perantara MRD, dan 252 (53,2%) sebagai MRD positif (termasuk 15 pasien [3.2%] dengan penyakit progresif; 12 pasien [2.5%] meninggal). Tanggapan MRD secara signifikan terkait dengan PFS (Gambar 1A); pasien dengan MRD tidak terdeteksi memiliki median PFS 56,4 bulan dibandingkan dengan 23,9 bulan untuk pasien yang dikategorikan sebagai MRD intermediate (MRD intermediate vs MRD tidak terdeteksi: rasio hazard [HR]2,65; interval kepercayaan 95% [CI]1,91-3,69; ] P <0,001) dan 13,9 bulan untuk pasien MRD-positif (MRD positif vs MRD tidak terdeteksi: SDM, 6,53; 95% CI, 4,78-8,92; P <0,001; tambahan Tabel 2 ). Tanggapan MRD juga secara signifikan terkait dengan OS. Median OS tidak tercapai dalam kategori MRD tidak terdeteksi dan menengah dan 60,0 bulan untuk pasien MRD-positif (MRD menengah vs MRD tidak terdeteksi: HR, 1,43; 95% CI, 0,91-2,26; P = .125 ; MRD positif vs MRD tidak terdeteksi: SDM, 2.24; 95% CI, 1.49-3.37; P <.001; Gambar tambahan 2).

Gambar 1.

PFS menurut kategori MRD dan kelompok perawatan. (A) PFS menurut kategori MRD pada EOT di PB; (B) PFS menurut kategori MRD pada EOT di PB plus kelompok pengobatan.

MRD tidak terdeteksi di PB di EOT secara signifikan lebih umum pada pasien yang menerima G-Clb vs mereka yang menerima R-Clb (35,8%) vs 3,3%, masing-masing; P <.001; Tabel tambahan 3). Untuk pasien yang dikategorikan sebagai MRD tidak terdeteksi, PFS secara numerik lebih lama pada mereka yang diobati dengan G-Clb (median, 57,3 bulan; n = 82) dibandingkan pada mereka yang diobati dengan R-Clb (median, 35,6 bulan; n = 8), meskipun perbedaan ini tidak signifikan secara statistik (P = .120 [log-rank test]; Gambar 1B). Perbedaan yang diamati ini mungkin menyarankan pembersihan PB preferensial dalam kelompok G-Clb; namun, jumlah pasien dalam kelompok R-Clb terlalu rendah untuk memungkinkan kesimpulan tegas diambil. Median PFS sebanding untuk pasien antara MRD-intermediate di lengan, dan tidak ada perbedaan antara pengobatan diamati untuk pasien MRD-positif (Gambar 1B).

Kategori respon MRD berikut digunakan sebagai variabel dalam analisis multivariabel: MRD positif, yang mencakup semua pasien dengan tingkat MRD yang dapat terdeteksi (yaitu, semua yang sebelumnya dikategorikan sebagai MRD positif atau sedang MRD), dan MRD tidak terdeteksi. Setelah analisis multivariabel, MRD positif diidentifikasi sebagai faktor prognostik independen untuk PFS dalam PB di EOT (HR, 3,94; 95% CI, 2,75-5,64; P <0,001), seperti pengobatan dengan G- Clb (HR, 0,58; 95% CI, 0,46-0,73; P < .001). Other independent prognostic factors for PFS were serum thymidine kinase >10 U / L dan adanya faktor risiko genetik (Tabel 1) .Positifitas MRD pada PB di EOT adalah juga diidentifikasi sebagai faktor prognostik independen untuk OS (HR, 1,98; 95% CI, 1,26-3,12; P <0,003; Tabel 4 tambahan).

Tabel 1.

Analisis multivariabel dari efek faktor prognostik pada PFS dalam kombinasi dengan kategori MRD dalam PB di EOT

Sekarang ada semakin banyak bukti untuk mendukung penggunaan MRD sebagai titik akhir pengganti untuk hasil jangka panjang dalam uji klinis. 1819 Meskipun sebagian besar bukti ini berasal dari penelitian yang dilakukan pada pasien muda, pasien yang sehat, 1420 data kami menunjukkan bahwa t MRD mempertahankan signifikansi prognostiknya pada populasi pasien yang umumnya lebih tua, kurang bugar, dan diobati dengan rejimen pengobatan yang kurang intens. Selain MRD dan kelompok pengobatan, beberapa faktor risiko lainnya adalah prognostik untuk PFS dan / atau OS, termasuk Binet tahap C, skor CIRS, serum timidin kinase, dan faktor risiko genetik, seperti juga terlihat sebelumnya. 21 [19659058] ⇓23

Kesimpulannya, analisis ini menunjukkan bahwa status MRD secara independen terkait dengan PFS dan OS pada pasien CLL dengan komorbiditas dan memiliki potensi untuk bertindak sebagai pengganti. penanda untuk hasil dalam uji klinis. Selain itu, telah mengkonfirmasi keunggulan G-Clb daripada R-Clb; G-Clb memungkinkan lebih banyak pasien untuk mencapai tingkat MRD yang tidak terdeteksi.

Ucapan terima kasih

Para penulis berterima kasih kepada pasien dan keluarga mereka dan mengakui para ilmuwan dan teknisi laboratorium Kelompok Penelitian CLL Jerman untuk penilaian sampel MRD dan analisis statistik serta tim studi Roche CLL11.

Penelitian ini didukung oleh F. Hoffmann-La Roche Ltd. Helen Cathro dari Gardiner-Caldwell Communications (Macclesfield, Inggris) memberikan dukungan penulisan medis (di bawah arahan AWL) dan didanai oleh F. Hoffmann-La Roche Ltd.

Kepengarangan

Kontribusi: KH, MK, MR, dan SS berkontribusi pada desain penelitian dan akuisisi data, analisis, dan interpretasi; J.B., G.F.-R., M.T., dan S.R. berkontribusi pada analisis dan interpretasi data; NONA. dan S.P. berkontribusi terhadap akuisisi dan interpretasi data; V.G., K.F., dan K.T. berkontribusi pada desain penelitian dan interpretasi data; A.W.L., S.B., dan U.J.M.M. berkontribusi pada akuisisi data, analisis, dan interpretasi; M.B. berkontribusi pada analisis data; M.H. dan J.J.M.v.D. berkontribusi pada interpretasi data; dan semua penulis membantu menulis naskah dan menyetujui versi final untuk publikasi.

Pengungkapan konflik kepentingan: A.W.L. menerima dana penelitian dari Roche dan merupakan anggota dewan penasihat untuk AbbVie. V.G. menerima biaya konsultasi dari Roche; adalah anggota dewan penasihat untuk Roche, Janssen, Gilead Sciences, dan AbbVie; dan menerima honor dari Roche, Janssen, dan Gilead Sciences. K.F. menerima hibah perjalanan dari Roche. NONA. menerima biaya konsultasi, dana penelitian, dan honorarium dari dan merupakan anggota dewan penasihat untuk Roche, Janssen, Gilead Sciences, dan AbbVie. M.T. menerima biaya konsultasi dan honorarium dari Roche, Celgene, Janssen, AbbVie, Bristol-Myers Squibb, Takeda, dan Gilead Sciences dan pendanaan penelitian dari Roche dan Celgene. U.J.M.M. menerima honor dari dan merupakan anggota dewan penasehat untuk Roche. S.S menerima biaya konsultasi, honorarium pembicara, dana penelitian, dan dukungan perjalanan dari dan merupakan anggota dewan penasihat untuk AbbVie, Celgene, Roche / Genentech, Ilmu Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, dan Novartis. S.B. menerima dana penelitian dari Roche, Celgene, Janssen, dan AbbVie; adalah anggota dewan penasihat untuk Roche; dan menerima honor dari Roche, Abbie, Novartis, dan Janssen. M.B. menerima biaya konsultasi dari PRMA, dana penelitian dari Amgen, dan honorarium dari Pfizer dan Amgen dan merupakan anggota dewan penasihat untuk Incyte dan Amgen. M.K. menerima dana penelitian dari Roche. J.J.M.v.D. menerima dana penelitian dari Roche, Amgen, dan BD Biosciences. M.H. menerima honorarium dan dana penelitian dari dan merupakan anggota dewan penasihat untuk AbbVie, Amgen, Celgene, Roche, Ilmu Gilead, Janssen, dan Mundipharma. M.R. menerima dana penelitian dari dan merupakan anggota dewan penasihat untuk Roche. K.T, G.F.-R., dan K.H. dipekerjakan oleh F. Hoffmann-La Roche Ltd. Para penulis yang tersisa menyatakan tidak ada kepentingan keuangan yang bersaing.

Korespondensi: Anton W. Langerak, Departemen Imunologi, Laboratorium Imunologi Medis, Pusat Medis Universitas Erasmus, Wytemaweg 80, Rotterdam 3015 CN , Belanda; e-mail: a.langerak {at} erasmusmc.nl.

Tags: