Jurnal Internasional Neutrofil, NET, dan imunothrombosis | Jurnal Darah

Download Jurnal Disini

Dalam edisi ini Darah Yago et al1 menggambarkan mekanisme di mana neutrofil melekat pada endotelium aktif dan meningkatkan trombosis vena murine melalui pembentukan perangkap ekstraseluler neutrofil ( NETs.

Rekrutmen neutrofil dan peningkatan trombosis vena Endothelium yang teraktivasi mengekspresikan P-selectin, ICAM-1, dan CXCL1 yang melekat pada proteoglycan Neutrofil pertama kali ditangkap oleh endotelium yang diaktifkan oleh interaksi antara P-selectin dan PSGL-1, diikuti oleh interaksi antara CXCL1 dan reseptornya, CXCR2 Pemberian intraselular yang disebabkan oleh keterlibatan PSGL-1 dan CXCR2 mengarah ke aktivasi konformasi dari integrin αLβ2 (LFA-1) yang berinteraksi dengan ICAM-1 dan memediasi adhesi perusahaan .Formasi NET dipicu oleh sinyal hilir PSGL-1 dan CXCR2. Ada kemungkinan bahwa menandakan hilir dari αLβ2 (LFA-1) juga berkontribusi terhadap pembentukan NET Ilustrasi profesional oleh Somersault18: 24.

Sistem pembekuan darah diaktifkan oleh patogen dan berkontribusi terhadap pertahanan tuan rumah dengan mengurangi penyebaran dan memfasilitasi penghancuran patogen. 2 Penelitian terbaru menunjukkan bahwa sel-sel kekebalan tubuh, seperti neutrofil dan monosit, secara aktif berpartisipasi dalam pembentukan trombi dalam pembuluh darah, istilah yang disebut immunothrombosis. 3 Paparan endotelium terhadap patogen dan pola molekuler yang berhubungan dengan patogen memicu fenotip proadhesive yang mengarah pada pengikatan leukosit. Monosit aktif mengekspresikan faktor jaringan yang memicu koagulasi darah dan pembentukan fibrin intravaskular. Jaringan fibrin ini mempotensiasi perekrutan leukosit dan aktivasi mereka melalui keterlibatan integrin αMβ2 (Mac-1). Neutrofil memfasilitasi penjebakan dan pembunuhan patogen melalui jalur kematian sel yang terorganisir di mana kromatin dekondensasi dan protein antimikroba dikeluarkan dari sel untuk membentuk NET. 4

Immunothrombosis juga bisa bersifat patologis. Misalnya, baik arteri dan vena trombi telah terbukti mengandung neutrofil dan NETs. 5 NETs dapat meningkatkan ukuran trombi dengan menangkap trombosit dan mikrovesik. 6 Namun, tidak jelas jika leukosit berperan dalam semua bentuk trombosis atau hanya jenis atau situs tertentu dari trombosis. Studi-studi mekanistik telah menunjukkan bahwa neutrofil dan NET berkontribusi terhadap thrombosis pada model stenosis vena cena (IVC) murine. 56 Namun, analisis rinci dari interaksi reseptor / ligan yang berbeda terlibat dalam rekrutmen neutrofil, aktivasi, dan pembentukan NET belum dijelaskan.

Neutrofil direkrut ke situs peradangan dalam proses multistep yang melibatkan rolling, aktivasi, adhesi perusahaan, dan ekstravasasi. 7 Neutrofil bergulir endotelium yang diaktifkan dimulai oleh keterlibatan selectins, termasuk P-selectin, dengan P-selectin glycoprotein ligan 1 (PSGL-1). Keterlibatan Selectin lebih lanjut mendukung adhesi rolling dan perusahaan melalui aktivasi konformasi integrin αLβ2 (LFA-1) dan mengikat ke molekul adhesi antarsel 1 (ICAM-1). Neutrofil rekrutmen ke situs peradangan juga dimediasi oleh kemokin signaling melalui interaksi antara CXC chemokine ligand 1 (CXCL1) dan reseptornya, CXC chemokine receptor 2 (CXCR2). Akhirnya, neutrofil ekstravasate ke situs peradangan sepanjang gradien kemokin.

Yago et al berusaha untuk menjelaskan retinue reseptor dan jalur sinyal intraseluler yang diperlukan untuk perekrutan dan aktivasi neutrofil dalam model stenosis IVC dari trombosis. Serupa dengan perekrutan leukosit ke situs peradangan, integrin P-selectin–, CXCR2-, dan β2 yang mengandung semua diperlukan untuk perekrutan neutrofil ke endotelium yang aktif (lihat gambar). Yang penting, para penulis menggambarkan mekanisme kooperatif baru dalam neutrofil di mana keterlibatan PSGL-1, didukung oleh signaling dimediasi CXCR2, berkontribusi terhadap aktivasi konformasi dari integrin yang mengandung β2, seperti αLβ2 (LFA-1), dan adhesi neutrofil yang kuat. . Ini berbeda dari monosit di mana adhesi bergantung pada integrin yang mengandung P-selectin– dan β2, tetapi tidak pada CXCR2. Neutrofil P-selectin / PSGL-1-diinduksi, slow rolling integrin-dependent diperlukan fosforilasi spesifik lokasi dari protein adaptor sitosol Src homologi domain-mengandung leukosit fosfoprotein 76 kDa (SLP-76). Menariknya, P-selectin dan CXCL1 juga bekerja sama untuk menginduksi pembentukan NET, menunjukkan bahwa jalur pengaturan yang memediasi adhesi neutrofil juga berkontribusi pada fungsi efektor terminal. Berbeda dengan ekstravasasi neutrofil ke situs peradangan, neutrofil tampaknya tidak meninggalkan pembuluh darah selama fase awal immunothrombosis, kemungkinan karena tidak adanya kemokrin gradien. Secara kritis, penghapusan komponen-komponen genetik dari mekanisme neutrofil-adhesi kooperatif ini secara signifikan merusak pembentukan thrombus dalam model stenosis IVC.

Apa arti translasi dari pekerjaan tersebut? Tromboemboli vena (trombosis vena dalam dan emboli paru) adalah penyebab utama kematian kardiovaskular ketiga di dunia. Mencegah perekrutan neutrofil atau pembentukan NET harus mengurangi imunothrombosis tanpa mempengaruhi hemostasis. Ada sejarah panjang menargetkan P-selectin sebagai strategi antitrombotik baru. P-selectin diekspresikan pada permukaan sel-sel endotel dan trombosit yang aktif. Pada tahun 1992, ditunjukkan bahwa penghambatan P-selectin mengurangi akumulasi leukosit dan deposisi fibrin dalam model shunt arteriovenous pada babon 8 . Pekerjaan ini diikuti oleh sejumlah studi yang elegan oleh kelompok Wakefield yang menunjukkan bahwa penghambatan P-selectin mengurangi trombosis vena pada model binatang, termasuk model babon 9 Penelitian ini menunjukkan bahwa menargetkan P-selectin mengurangi trombosis dan peradangan tanpa meningkatkan perdarahan. Antibodi anti-P-selectin antibodi manusiawi crizanlizumab memblokir interaksi PSGL-1 dengan P-selectin dan saat ini sedang dievaluasi untuk pencegahan krisis vaso-oklusif pada pasien dengan penyakit sel sabit. 10 Akan sangat menarik untuk menilai apakah crizanlizumab atau inhibitor P-selectin lainnya mengurangi trombosis vena pada manusia.

Download Jurnal Disini

Tags: