Jurnal Internasional Mutasi pengaturan alami pada promotor proksimal meningkatkan ekspresi globin janin dengan membuat situs GATA1 de novo

Download Jurnal Disini

Poin-Poin Utama

  • Memperkenalkan mutasi HPFH −113A> G menjadi sel eritroid meningkatkan level janin globin.

  • Mutasi −113A> G menciptakan situs de novo untuk aktivator GATA1 tetapi tidak tidak mengganggu pengikatan represor janin globin BCL11A.

Abstrak

β-hemoglobinopathies, seperti penyakit sel sabit dan β-thalassemia, hasil dari mutasi pada gen dewasa β-globin. Mengaktifkan kembali gen janin yang dibungkam secara perkembangan sil-globin meningkatkan kadar hemoglobin janin dan memperbaiki gejala β-hemoglobinopathies. Ekspresi lanjutan janin γ-globin menjadi dewasa terjadi secara alami dalam kondisi genetik yang disebut persistensi hemoglobin janin (HPFH) bawaan turun temurun. Titik mutasi pada janin γ-globin promotor proksimal dapat menyebabkan HPFH. Mutasi HPFH −113A> G termasuk dalam cluster −115 mutasi HPFH, sebuah situs yang mengikat untuk represor janin globin BCL11A. Kami menunjukkan bahwa mutasi HPFH −113A> G, tidak seperti mutasi lain dalam cluster, tidak mengganggu ikatan BCL11A melainkan menciptakan situs pengikatan de novo untuk aktivator transkripsi GATA1. Pengenalan mutasi HPFH −113A> G ke dalam sel eritroid menggunakan pengulangan palindromik pendek yang diselingi CRISPR (CRISPR) -terkait protein 9 (Cas9) yang terkait meningkatkan ikatan GATA1 dan meningkatkan kadar janin globin. Hasil ini mengungkapkan mekanisme dimana mutasi −113A> G HPFH meningkatkan globin janin dan menunjukkan sensitivitas promotor janin globin ke titik mutasi yang sering mengganggu situs pengikat penekan tetapi di sini membuat situs de novo untuk aktivator eritroid.

  • Diserahkan 15 Juli 2018.
  • Diterima 18 Desember 2018.

Download Jurnal Disini

Tags: