Jurnal Internasional Mutasi kehilangan fungsi pada PTPRJ menyebabkan bentuk baru trombositopenia turunan

Download Jurnal Disini

Trombositopenia bawaan (IT) adalah kelompok gangguan heterogen yang ditandai dengan jumlah trombosit yang rendah yang dapat menyebabkan kecenderungan perdarahan. Meskipun ada kemajuan yang dibuat dalam menentukan penyebab genetik IT, hampir 50% pasien dengan trombositopenia keluarga dipengaruhi dengan bentuk asal yang tidak diketahui. Di sini, melalui sekuensing exome dari 2 saudara kandung dengan trombositopenia autosom resesif, kami mengidentifikasi varian hilangnya fungsi secara paralel dalam PTPRJ. Gen ini mengkode untuk PTP, PTPRJ (atau CD148) yang menyerupai reseptor, yang diekspresikan secara melimpah dalam trombosit dan megakaryocytes. Konsisten dengan efek yang diprediksi dari varian, kedua probe memiliki kehilangan PTPRJ hampir lengkap pada tingkat RNA dan protein kurir. Untuk menyelidiki peran patogen dari defisiensi PTPRJ dalam hematopoiesis in vivo, kami melakukan ablasi yang dimediasi oleh CRISPR / Cas9 ptprja (ortolog manusia PTPRJ) di zebrafish, yang memicu secara signifikan penurunan jumlah trombosit CD41 + in vivo. Selain itu, megakaryocytes dari pasien kami menunjukkan gangguan maturasi dan defek berat pada migrasi yang digerakkan oleh SDF1 dan pembentukan proplatelet in vitro. Pembungkaman PTPRJ dalam garis sel megakaryocytic manusia mereproduksi cacat fungsional yang diamati pada megakaryocytes pasien. Gangguan yang disebabkan oleh mutasi PTPRJ disajikan sebagai trombositopenia nonsyndromic yang ditandai oleh perdarahan spontan, trombosit berukuran kecil, dan gangguan respons trombosit pada kolagen agonis GPVI dan kejang. Cacat fungsional trombosit ini dapat dikaitkan dengan berkurangnya aktivasi kinase keluarga Src. Secara keseluruhan, data kami mengidentifikasi bentuk baru TI dan menyoroti peran fundamental yang sampai sekarang tidak diketahui untuk PTPRJ dalam biogenesis platelet.

Download Jurnal Disini

Tags: