Jurnal Internasional Monositosis klonal yang memiliki signifikansi klinis

Download Jurnal Disini

Kriteria diagnostik Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) untuk leukemia myelomonocytic kronis (CMML) termasuk fitur klinis dan morfologi; Namun, mendemonstrasikan klonalitas bukanlah persyaratan mutlak untuk membuat diagnosis. 1 Dalam edisi Darah Cargo et al menunjukkan bahwa pasien dengan monositosis klonal diidentifikasi oleh sekuensing gen yang ditargetkan memiliki hasil klinis yang mirip dengan CMML yang ditetapkan oleh WHO. 2

Hubungan antara monositosis klonal signifikansi klinis, CMML oligomonositik, dan CMML terang-terangan. Jumlah monosit mencerminkan proliferasi monosit, sedangkan myelodysplasia diwakili oleh neutrofil dengan sitoplasma hipogranulasi dan nukleus bilob. Mutasi somatik pada gen seperti TET2SRSF2ASXL1NRASKRASCBLatau SETBP1 mewakili benang merah dari neoplasma myeloid kronis ini, sedangkan faktor epigenetik mungkin bertanggung jawab atas variabilitas fenotipik. Ilustrasi profesional oleh Patrick Lane, ScEYEnce Studios.

Dalam kriteria WHO, CMML diklasifikasikan sebagai neoplasma myelodysplastic / myeloproliferative (MDS / MPN), kategori yang juga termasuk leukemia myeloid kronis atipik, leukemia myelomonocytic kronis, juvenile myelomonocytic. leukemia, dan MDS / MPN dengan cincin sideroblas dan trombositosis. 1 Gangguan ini memiliki kedua fitur mielodisplastik (displasia dan sitopenia) dan mieloproliferatif (“sitosis” dari 1 atau lebih garis keturunan myeloid) pada saat diagnosis.

CMML ditandai dengan akumulasi monosit dalam darah tepi, dan oleh karena itu, pendekatan diagnostik awal melibatkan diagnosis banding monositosis. Setelah monositosis reaktif dikeluarkan, kemungkinan CMML harus dipertimbangkan, terutama jika jumlah monosit yang meningkat telah bertahan selama> 3 bulan. Menurut kriteria WHO, diagnosis CMML membutuhkan jumlah monosit absolut ≥1 × 10 9 / L dengan monosit menyumbang ≥10% dari leukosit yang beredar. Pemutusan ini bersifat arbitrer: sejarah alami penyakit adalah bahwa jumlah monosit meningkat dari normal menjadi meningkat secara terus menerus. Monositosis dapat ditemukan pada keganasan myeloid lainnya, seperti MPN, dan oleh karena itu, diagnosis CMML memerlukan pengecualian dari kondisi ini. Untuk menetapkan sifat myelodysplastic dari penyakit, keberadaan displasia yang melibatkan ≥1 garis keturunan myeloid diperlukan, sedangkan ledakan harus merupakan <20% dari sel-sel dalam darah tepi dan sumsum tulang.

Karena CMML tidak memiliki definisi penyakit yang unik lesi genetik, data genetik sejauh ini memainkan peran kecil dalam diagnosis. 1 Sekitar tiga perempat pasien memiliki kariotipe normal, yang berarti bahwa kelainan sitogenetik dapat digunakan sebagai penanda klon hanya pada subset dari pasien. 3 Mutasi gen somatik telah diidentifikasi hanya dalam beberapa tahun terakhir. Sebuah penelitian baru-baru ini menggunakan panel 38 gen bermutasi berulang pada keganasan myeloid telah mendeteksi mutasi somatik pada 199 dari 214 pasien CMML (93%). 4 Gen yang paling sering bermutasi adalah TET2SRSF2ASXL1NRASKRASdan SETBP1. Sebuah hubungan yang signifikan ditemukan antara mutasi pada TET2 dan gen spliceosome, dan seperlima pasien menunjukkan cooccurrence TET2 dan mutasi SRSF2sebuah pola komutasi yang dapat dianggap relatif tipikal CMML. Kuantifikasi himpunan bagian monosit oleh flow cytometry baru-baru ini menyediakan alat baru untuk diagnosis CMML. 5 Peningkatan dalam fraksi monosit klasik (CD14 ++ / CD16 ) hingga> 94,0% dari total monosit telah ditemukan sebagai biomarker yang membantu membedakan CMML dari monositosis reaktif.

Cargo et al melakukan penelitian yang dihasilkan dari praktik hematologi rutin. Mereka mempelajari sampel pasien yang dirujuk ke layanan hematologi untuk monositosis. Melalui pengurutan yang ditargetkan dari 27 gen yang berulang-ulang bermutasi pada keganasan myeloid, mereka mendeteksi ≥1 mutasi somatik pada 221 dari 283 sampel (78%). Secara keseluruhan, 207 subjek menjalani tes tambahan, termasuk penilaian sumsum tulang, untuk diagnosis pasti. Hampir semua pasien dengan neoplasma myeloid yang dikonfirmasi membawa mutasi somatik (140/142; 99% kasus), dan kebanyakan dari mereka memiliki CMML (114/142; 80% kasus). Dari 65 subjek yang tidak memiliki diagnosis pasti tetapi hanya memiliki fitur yang tidak ditentukan, 37 (57% kasus) membawa setidaknya 1 mutasi somatik, dengan TET2SRSF2dan ASXL1 menjadi gen yang paling sering bermutasi. Dalam hal varian frekuensi alel (VAF), tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok fitur diagnostik dan nondiagnostik / tak tentu, dengan nilai rata-rata ∼40%. Lebih penting lagi, kelangsungan hidup keseluruhan dari pasien nondiagnostik yang bermutasi tidak dapat dibedakan dari pasien dengan CMML yang ditentukan oleh WHO dan lebih buruk daripada pasien dengan monositosis tanpa mutasi somatik. Analisis aliran cytometry dari monosit yang bersirkulasi menunjukkan fitur yang tumpang tindih pada subjek nondiagnostik bermutasi dan pasien CMML.

Penelitian oleh Cargo dkk memvalidasi kriteria diagnostik WHO saat ini untuk CMML, menunjukkan bahwa ketika myelodysplasia tidak ada atau minimal, diagnosis CMML mungkin masih dibuat jika ada mutasi somatik. Faktanya, banyak kasus yang awalnya dianggap nondiagnostik berdasarkan kriteria morfologis diidentifikasi dengan menunjukkan kelainan genetik klonal yang didapat, sebagaimana ditetapkan dalam kriteria WHO yang baru-baru ini direvisi. 1 Kesimpulan dari penelitian ini, bagaimanapun, melampaui validasi ini dan menyarankan bahwa kehadiran mutasi somatik harus menjadi persyaratan mutlak untuk diagnosis CMML, terlepas dari ada atau tidak adanya displasia. Fakta bahwa mutasi somatik dari gen myeloid dapat ditemukan juga pada individu sehat dengan hematopoiesis klon yang berhubungan dengan usia (ARCH) 6 tidak mewakili alasan yang sah untuk tidak menggunakannya sebagai penanda klonalitas dalam neoplasma myeloid. Pada kedua pasien dengan monositosis klonal dan mereka yang mengalami CMML, VAF mutasi somatik jauh lebih tinggi (rata-rata ∼40%) dibandingkan dengan yang biasa diamati pada subjek sehat dengan ARCH (<10%), menunjukkan penyakit klon yang jauh lebih maju. [19659030] Melalui investigasi mereka, Cargo et al telah menerangi suatu kondisi yang dapat didefinisikan sebagai "monositosis klonal yang memiliki signifikansi klinis." Hubungan antara kondisi ini dan CMML menyerupai antara sitopenia klon dengan signifikansi yang belum ditentukan (CCUS) dan MDS. 78 Kelangsungan hidup keseluruhan dan risiko perkembangan penyakit pasien dengan CCUS dan pola mutasi yang sangat spesifik tidak dapat dibedakan dari pasien dengan neoplasma myeloid dengan myelodysplasia. 9 Sementara monositosis klonal yang memiliki signifikansi klinis kurang memiliki myelodysplasia, CMML oligomonositik juga telah dideskripsikan yang menampilkan profil klinopatologis dan mutasi yang serupa dengan klasik. CMML. 10 Mutasi somatik mewakili benang merah dari semua kondisi ini, yang secara skematis terwakili (lihat gambar).

Kesimpulannya, bukti yang ada menunjukkan bahwa menunjukkan mutasi somatik dan mendefinisikan pola mereka mungkin memberikan dugaan. bukti keganasan myeloid, khususnya, CMML, bahkan tanpa adanya kriteria morfologis yang pasti. Selain itu, mengintegrasikan fitur klinis, morfologi, immunophenotyping, dan mutasi gen juga dapat meningkatkan stratifikasi risiko pasien ini, memberikan dasar yang kuat untuk pengambilan keputusan klinis dan alat yang dapat diandalkan untuk uji klinis. 4