Jurnal Internasional Monoclonal gammopathy signifikansi klinis: konsep baru dengan implikasi terapeutik

Download Jurnal Disini

Abstrak

Monoclonal gammopathy adalah kondisi umum, terutama pada orang tua. Ini dapat menunjukkan simtomatik multiple myeloma atau gangguan limfoid ganas nyata lainnya yang membutuhkan kemoterapi segera. Lebih sering, hasil dari kecil dan / diam diam-diam mensekresi klon sel-B, benar-benar tanpa gejala, dan membutuhkan pemantauan secara teratur saja, mendefinisikan gammopathy monoklonal yang signifikansi tidak diketahui (MGUS). Kadang-kadang, meskipun diam dan tidak memerlukan perawatan per se, klon dikaitkan dengan kerusakan organ yang berpotensi berat karena toksisitas imunoglobulin monoklonal atau mekanisme lain. Situasi yang terakhir semakin diamati tetapi masih kurang dikenal dan sering tidak ditangani, meskipun sering membutuhkan intervensi khusus yang cepat untuk mempertahankan fungsi organ yang terlibat. Untuk meningkatkan pengenalan dini dan manajemen gangguan klon-sel kecil yang berhubungan dengan sel-sel ini, kami mengusulkan untuk memperkenalkan konsep monoclonal gammopathy of clinical significance (MGCS). Laporan ini mengidentifikasi spektrum MGCS yang diklasifikasikan berdasarkan mekanisme cedera jaringan. Ini menyoroti keragaman gangguan ini yang diagnosis dan pengobatannya sering menantang dalam praktek klinis dan memerlukan pendekatan multidisiplin. Prinsip manajemen, termasuk prosedur diagnostik dan terapeutik utama, juga dijelaskan. Yang penting, kontrol yang efisien dari klon sel B yang mendasari biasanya menghasilkan perbaikan organ. Saat ini, itu terutama bergantung pada kemoterapi dan agen sel anti-B-sel / plasma lainnya, yang harus bertujuan cepat menghasilkan respon hematologi terbaik.

Pengantar

Monoclonal gammopathy didefinisikan oleh kehadiran dalam serum dan / atau urin dari imunoglobulin monoklonal yang dihasilkan oleh klon sel B yang abnormal. Klon biasanya terdiri dari sel plasma ketika imunoglobulin monoklonal (MIg) adalah imunoglobulin G (IgG), IgA, IgD, atau rantai ringan (LC) saja dan limfoplasmiktik saat memproduksi IgM. Mungkin tetap diam selama periode yang berkepanjangan, mendefinisikan gammopathy monoklonal yang signifikansi tidak dapat ditentukan (MGUS). 1 Ekspansi klonal yang tidak terkontrol menyebabkan kerusakan organ akhir mendefinisikan gangguan simptomatik limfoproliferatif ganas, biasanya multiple myeloma (MM) atau Waldenström macroglobulinemia ( WM). 23 Kondisi sedang menghasilkan penyakit “membara” indolen. 4

Manifestasi yang terkait dengan monoclonal gammopathies dapat dihasilkan dari berbagai mekanisme yang kadang-kadang saling terkait. : (1) perluasan sel-sel ganas klonal; (2) sekresi sejumlah besar MIg, yang dapat menyebabkan manifestasi yang terkait dengan tumor, termasuk hyperviscosity dan LC cast nephropathy; (3) perubahan sekunder dari sistem kekebalan inang yang menyebabkan defisiensi imun dan manifestasi autoimun; dan (4) aktivitas patogenik dari MIg atau mediator lain yang dilepaskan oleh klon.

Klon sel B yang diam-diam atau kurang indolen tidak menyebabkan gejala tumor, dan imunodepresi jarang terjadi. Namun, bahkan klon yang sangat kecil dapat menghasilkan manifestasi yang parah karena toksisitas MIg atau mekanisme lainnya. Ginjal adalah target yang sering dan konsep monoclonal gammopathy renal significance (MGRS) baru-baru ini muncul. 5 Organ lain, terutama kulit dan saraf perifer, mungkin terlibat. Untuk lebih mengkarakterisasi situasi-situasi ini yang disebabkan oleh “klon sel B kecil yang berbahaya,” 6 yang masih kurang dikenal dan sering dianiaya, kami mengusulkan untuk memperluas konsep MGRS ke konsep gammopathy monoklonal yang memiliki signifikansi klinis (MGCS). ).

Jenis MGCS sesuai dengan mekanisme cedera jaringan

Spektrum MGCS besar karena keragaman organ yang terlibat dan mekanisme patogen. Lesi umumnya hasil dari deposisi semua atau sebagian dari MIg sebagai agregat, bentuk amorf, kristal, mikrotubulus, atau fibrillar (Tabel 1). Mekanisme lain termasuk aktivitas autoantibodi terhadap antigen jaringan, pembentukan kompleks imun, dan aktivasi komplemen. Selain itu, bahkan klon sel B kecil dapat menyerap molekul aktif biologis atau menginduksi sekresi sitokin. Dalam beberapa jenis MGCS, patogenesis masih belum diketahui (Tabel 2).

Tabel 1.

Klasifikasi patofisiologi saat ini terkait gangguan MGCS utama: MGCS karena pengendapan semua atau sebagian dari yang MIg

Tabel 2.

Klasifikasi patofisiologi saat ini gangguan MGCS utama terkait: sitokin dimediasi atau MGCS karena aktivitas autoantibodi, aktivasi CAP, sitokin-dimediasi, atau mekanisme yang tidak diketahui

MGCS karena deposisi MIg

Deposisi MIg terlibat dalam banyak jenis MGCS, yang dapat diklasifikasikan sesuai dengan penampilan ultrastruktural dari deposito, baik terorganisir atau tidak terorganisir (Tabel 1). 7

Deposito terorganisasi yang ditampilkan berbeda. pola. Amyloid light-chain (AL) amyloidosis adalah ciri khas MGCS dengan deposit fibrillar. 8 Acquired Fanconi syndrome memiliki pengendapan LC (biasanya κ) menjadi kristal dalam sel tubulus proksimal ginjal. 9 Akumulasi kristal MIg dalam lisosom makrofag dalam sumsum tulang, kelenjar getah bening, dan jaringan extralymphoid menjadi ciri histiositosis penyimpanan kristal. 10 Keratopati kristal biasanya hasil dari pembentukan kristal imunoglobulin monoklonal yang diturunkan di kornea. 11 Beberapa tipe I cryoglobulins adalah kristalglobulin. Monoclonal dan campuran cryoglobulins dapat memperlihatkan deposit mikrotubulus dengan atau tanpa lesi vaskulitis, tergantung pada komposisi cryoglobulin dan organ yang terlibat. 712 Glomerulopati imunotaktoid atau glomerulonefritis dengan deposit mikrotubuler MIg yang terorganisir adalah karena mikrotubulus. Endapan IgG (biasanya terbatas pada ginjal), tanpa fitur cryoglobulinemic glomerulonefritis. 713

MGCS dengan deposit nonorganik terutama diwakili oleh penyakit deposisi imunoglobulin monoklonal (MIDD), ditampilkan oleh linier endapan “powdery punctate” yang berbedak di sepanjang membran basal. Biasanya, endapan mengandung LC (LCDD), kadang-kadang rantai berat (HCDD), atau keduanya (LHCDD). Meskipun terutama melibatkan kompartemen glomerulus dan tubular ginjal, MIDDs adalah sistemik. 714 Dalam glomerulonefritis proliferatif dengan deposit imunoglobulin monoklonal (PGNMID), MIg (paling sering IgG3) dan komplemen komponen disimpan di dinding kapiler glomerulus dan mesangium, meniru glomerulonefritis kompleks yang dimediasi imun 715 (Gambar 1A-C). Berbeda dengan MIDD, PGNMID terbatas pada ginjal. Jarang, deposit amfiks amorf dapat melibatkan jaringan lain, seperti pada makroglobulinosis, yang ditampilkan oleh deposit intradermis dari IgM monoklonal. 16 Glomerular intracapillary monoclonal IgM thrombi, komplikasi yang jarang terjadi pada WM dengan hyperviscosity, 17 [19659006] dan LC membuang nefropati, yang dihasilkan dari sekresi LC nefrotoksik masif, menunjukkan beban tumor yang tinggi dan bukan milik spektrum MGC. 18

Fitur histopatologi PGNMID terkait PGNMID dan glomerulonefritis C3. PGNMID (A-C). (A) Mikroskop cahaya dengan pewarnaan asam periodik-Schiff (pembesaran asli × 400; skala batang, 50 μm). Glomerulonefritis membranoproliferatif dengan hypercellularity mesangial dan endokapiler. (B) Studi imunofluoresensi yang menunjukkan deposit IgG glomerulus monotypic yang bernoda positif dengan konjugat anti-gamma3. Pewarnaan serupa diamati dengan konjugat anti-κ, sedangkan pewarnaan dengan konjugat khusus untuk α, μ, gamma1, gamma2, dan gamma4 rantai berat dan λ konjugat rantai ringan negatif (tidak digambarkan). Skala bar, 50 μm. (C) Elektron mikroskopi dikonfirmasi diagnosis PGNMID dengan deposito nonorganized butiran elektron terorganisir dominan di ruang subendothelial (tanda bintang), sugestif dari glomerulonefritis dimediasi kompleks imun (perbesaran asli × 15.000; skala bar, 1 μm). (D-F) glomerulonefritis C3 terkait-MGCS. (D) Mikroskop cahaya menunjukkan pola glomerulonefritis endokapiler proliferatif (pewarnaan asam periodik-Schiff; perbesaran asli × 400; batang skala, 50 μm). (E) Oleh immunofluorescence, deposito dinding kapiler mesangial dan glomerular bernoda positif dengan anti-C3 FITC-konjugasi (perbesaran asli × 200), sedangkan tidak ada pewarnaan diamati dengan konjugat khusus untuk γ, α, dan μ rantai berat dan dengan anti- κ dan anti-λ konjugat (tidak dilukiskan). Skala bar, 50 μm. (F) Elektron mikroskopi menunjukkan adanya deposit subepitel padat-elektron (humps, asterisk) dan menyela deposit padat intramembran (panah) (pembesaran asli × 15.000; skala bar, 1 µm)

“data-ikon-posisi = “” data-hide-link-title = “0”>  Gambar 1.

Gambar 1.

Gambaran histopatologi PGNMID terkait PGNMID dan glomerulonefritis C3 PGNMID (AC). (A) Mikroskop cahaya dengan pewarnaan asam periodik-Schiff (pembesaran orisinal × 400; bar skala, 50 μm). Glomerulonefritis pembranoproliferatif dengan hipseluleritas mesangial dan endokapiler. (B) Studi imunofluoresensi yang menunjukkan deposit IgG glomerular monotypic yang bernoda positif dengan konjugat anti-gamma3.Penampilan serupa diamati dengan konjugat anti-κ, sedangkan pewarnaan dengan konjugat khusus untuk α, μ, gamma1 , gamma2, dan gamma4 cha berat ins dan λ konjugat rantai ringan negatif (tidak digambarkan). Skala bar, 50 μm. (C) Elektron mikroskopi dikonfirmasi diagnosis PGNMID dengan deposito nonorganized butiran elektron terorganisir dominan di ruang subendothelial (tanda bintang), sugestif dari glomerulonefritis dimediasi kompleks imun (perbesaran asli × 15.000; skala bar, 1 μm). (D-F) glomerulonefritis C3 terkait-MGCS. (D) Mikroskop cahaya menunjukkan pola glomerulonefritis endokapiler proliferatif (pewarnaan asam periodik-Schiff; perbesaran asli × 400; batang skala, 50 μm). (E) Oleh immunofluorescence, deposito dinding kapiler mesangial dan glomerular bernoda positif dengan anti-C3 FITC-konjugasi (perbesaran asli × 200), sedangkan tidak ada pewarnaan diamati dengan konjugat khusus untuk γ, α, dan μ rantai berat dan dengan anti- κ dan anti-λ konjugat (tidak dilukiskan). Skala bar, 50 μm. (F) Elektron mikroskopi menunjukkan adanya deposit subepitel padat-subepilial (gundukan, asterik) dan deposito padat intramembranous terputus (panah) (perbesaran asli × 15.000; skala bar, 1 µm)

MGCS karena aktivitas autoantibodi MIg

MIg dapat menyebabkan lesi organ melalui aktivitas autoantibodi terhadap berbagai antigen. Anti-kolagen IV atau anti-fosfolipase A2 reaktivitas reseptor dari MIg didokumentasikan dalam kasus yang jarang dari penyakit membran basal antiglomerular dan glomerulopati membranosa, masing-masing. 1920 MIg terkait bullous kulit penyakit dilaporkan karena aktivitas autoantibodi versus kolagen VII. 21 Diagnosis memerlukan demonstrasi patologis dari deposit imunoglobulin linear di persimpangan dermoepidermal dengan pembatasan LC yang sama seperti pada MIg yang bersirkulasi. Alternatifnya, immunostaining dapat menunjukkan deposit polytypic, menunjukkan bahwa aktivitas autoantibodi tidak terkait dengan MI tetapi diproduksi oleh sel-sel B auto-aktif eksternal, seperti pada cytopenia autoimun yang berhubungan dengan gangguan limfoid. 21

Aktivitas autoantibodi terhadap myelin-associated glycoprotein (MAG) mungkin bertanggung jawab untuk neuropati perifer IgM terkait. 22 MIg biasanya mengenali epitop glukuronil myelin-sulfated, dibagi oleh MAG dan cross-reactive glycoconjugates. Polineuropati demielinasi distal yang sangat sensitif dan distal yang sering disertai ataksia dan tremor adalah manifestasi klinis utama. Autantibodi IgM monoklonal terhadap gangliosida yang mengandung kelompok disialosil kurang sering dan biasanya diamati pada sindrom CANOMAD (neuropati ataksik kronis, ophthalmoplegia, protein IgM monoklonal, aglutinin dingin, antibodi anti-disialosil). 2223 [19659006] Antibodi terhadap ganglioside GM1 yang terkait dengan neuropati motor multifokal biasanya dari kelas IgM tetapi polytypic; apakah IgM monoklonal dengan spesifisitas anti-GM1 dapat menyebabkan kelemahan dan blok konduksi motor diperdebatkan. 24

Mengakuisisi defisiensi inhibitor C1 dan memperoleh penyakit von Willebrand dapat disebabkan oleh aktivitas autoantibodi MIg dengan efek penghambatan langsung atau menginduksi pembentukan kompleks mempercepat katabolisme protein. 2526

Pada penyakit aglutinin dingin, gejala iskemik yang dipicu dingin dari ekstremitas dan hemolisis akut dipicu oleh aglutinasi sel darah merah karena aktivitas autoantibodi anti-Ii dari IgM monoklonal. 27 Dalam cryogloglobulinemia tipe II campuran, IgM monoklonal dengan aktivitas rheumatoid memicu pengendapan kompleks imun dengan IgG poliklonal dalam dinding pembuluh darah, menghasilkan aktivasi komplemen dan pembentukan infiltrat perivaskular. karakteristik leukocytoclastic vasculitis. 28

Autoantibodi MIg dapat menjadi simptomatik oleh akumulasi intraseluler asi kompleks imun. Xanthomatosis ditandai oleh penyimpanan intraseluler bahan yang kaya kolesterol dalam makrofag, terakumulasi di kulit dan tendon 29 (Gambar 2A). Xanthoma dapat difus, mendominasi pada lipatan kulit ekstremitas, atau terkait dengan reaksi inflamasi yang disebut sebagai xanthogranulomatosis nekrobiotik. 30 Khususnya dalam bentuk normolipemik, xanthomatosis dikaitkan dengan MIg dan melengkapi kelainan dengan kadar serum C4 yang rendah. MIg dapat dilibatkan melalui interaksi antigen-antibodi dengan berbagai lipoprotein yang menghasilkan pembentukan kompleks imun, aktivasi komplemen, dan akumulasi lipid berikutnya dalam makrofag. 29

Gambar 2.

Tiga manifestasi kulit MGCS-terkait yang berbeda. (A) Xanthoma normolipemik dengan keterlibatan periorbital yang ditandai pada pasien dengan penurunan total aktivitas komplemen (CH50) dan tingkat serum C4 menunjukkan aktivasi jalur komplementer klasik oleh kompleks imun. (B) Glomeruloid hemangiomata pada pasien dengan sindrom POEMS, kemungkinan dihasilkan dari efek VEGF pada angiogenesis. (CE) Lesi kulit pada sindrom Schnitzler. (C) Aspek pseudourtikarial yang khas terutama melibatkan punggung. (DE) Tampilan jarak dekat lesi ekstremitas atas pada pasien lain yang menggambarkan efikasi anakinra dan menunjukkan lesi awal (D) dan aspek normal (E) dari obtaine kulit d setelah injeksi pertama antagonis IL-1. Lesi kulit tidak kambuh setelah 2 tahun follow-up dari diagnosis pada perawatan harian yang terus dipertahankan.

MGCS sekunder untuk aktivasi CAP

Pada pasien> 50 tahun , C3 glomerulopati (C3G) sering dikaitkan dengan IgG monoclonal gammopathy indolen. 3132 C3G, yang didefinisikan secara histologis oleh adanya deposit padat elektron glomerular C3 tanpa deposit immunoglobulin , berasal dari aktivasi CAP (Gambar 1D-F). MIg yang terkait mungkin memainkan peran, seperti yang disarankan oleh demonstrasi dalam beberapa kasus aktivitas autoantibodi terhadap protein regulasi CAP, seperti faktor H, dan oleh efek menguntungkan dari kemoterapi target klon. 32 atipikal sindrom uremik hemolitik, prevalensi gammopathy monoklonal pada orang dewasa yang lebih tua juga meningkat dan aktivitas autoantibodi terhadap faktor H dari MIg telah dilaporkan serupa. 3334 Secara keseluruhan, data ini menunjukkan interaksi yang kurang diakui antara gammopathy monoklonal dan regulasi CAP yang perlu diteliti lebih lanjut. Ini mungkin melibatkan beberapa mekanisme, karena aktivitas autoantibodi anticomplement MIg muncul biasa. 3132

MGCS karena sekresi sitokin

The POEMS singkatan mengacu pada asosiasi plasma gangguan sel dengan polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy, dan perubahan kulit 35 (Gambar 2B). MIg hampir selalu dari tipe λ dengan overrepresentasi IgA. Sumsum tulang biasanya mengandung <5% sel plasma. Lesi tulang, paling sering osteosclerotic, hampir selalu ada dan biasanya fokal. Deteksi mereka membutuhkan pemeriksaan yang cermat. Memang, pengobatan yang efisien dari gangguan sel plasma, seperti iradiasi plasmositoma soliter, biasanya menghasilkan resolusi dari semua manifestasi. Sebuah fitur karakteristik adalah peningkatan yang ditandai dari kadar serum endotel vaskular (VEGF) tingkat serum yang berkorelasi dengan aktivitas penyakit. 35 Tindakan VEGF pada permeabilitas pembuluh darah dan angiogenesis dapat menyebabkan edema pada selubung mielin, yang menyebabkan keterlibatan saraf periferal. dan manifestasi kulit, seperti angiomata. Selain itu, lesi tulang osteosklerotik dapat terjadi akibat diferensiasi osteoblastik yang diinduksi oleh VEGF. Dengan demikian, sekresi VEGF abnormal tampaknya memainkan peran patogenik kunci. Pembatasan tipe λ dari MIg dan studi molekuler yang menunjukkan bahwa mensekresi sel klon hanya menggunakan 2 gen gen galur Vλ1 36 menyarankan interaksi dengan produksi VEGF melalui aktivitas autoantibodi potensial atau efek ligan-reseptor.

MGCS Mekanisme yang tidak diketahui atau diduga

Monoclonal gammopathy dapat menyebabkan berbagai manifestasi (terutama gangguan pendarahan) terkait dengan adsorpsi molekul aktif biologis pada sel klonal atau MIg agregat. Hal ini dicontohkan oleh adsorpsi selektif VB Willebrand yang dimediasi oleh GpIb pada sel plasma klonal 37 dan oleh faktor X adsorpsi pada fibril AL amyloid. 38 Fungsi trombosit yang dimediasi MIg adalah klasik komplikasi limfoproliferasi simptomatik dengan kadar serum MIg tinggi. Apakah tingkat MIg rendah dapat mempengaruhi agregasi trombosit masih belum jelas.

Dalam beberapa penyakit yang terkait dengan gammopathy monoklonal, link patogen mungkin tetapi kurang dipahami. Kebanyakan melibatkan kulit, termasuk kelompok dermatosis neutrofilik yang meliputi pyoderma gangrenosum, sindrom Sweet, dermatitis pustular subcorneal, dan eritema elevatum diutinum. Kecuali untuk sindrom Sweet,> 80% kasus dermatosis neutrofilik dengan MIg ditampilkan oleh IgA monoklonal, menunjukkan peran IgA, reseptor IgA, dan / atau kekebalan mukosa dalam munculnya infiltrasi jaringan neutrofilik. 39

Kehadiran IgG monoklonal adalah kriteria diagnostik scleromyxedema, ditandai dengan lesi kulit papular dan sclerodermoid karena deposisi musin dermis, proliferasi fibroblast, dan fibrosis, dengan ekstensi sistemik potensial. 4041 [19659006] Scleredema juga menampilkan deposisi musin terbatas pada kulit dan terutama mempengaruhi punggung dan bahu. 41 Sebuah gammopathy monoclonal juga sering ditemukan pada laxa cutis yang termanifestasi dengan elastisitas kulit dan jaringan lain yang menurun untuk kerusakan serat elastis yang dimediasi immunoglobulin. Pada beberapa pasien dengan γ-HCDD, deposisi dermal rantai monoklonal may berat dapat menyebabkan kerusakan jaringan elastis melalui pelepasan dimediasi komplemen elastasis. 4243 Schnitzler syndrome didefinisikan oleh kombinasi dari IgM monoklonal dengan ruam urtikaria berulang dan infiltrat neutrofilik perifer dermis ringan, tanpa imunoglobulin atau deposisi komplemen yang signifikan. 44 Antagonis resepin IL-1 anakinra menghasilkan peningkatan dramatis dari semua manifestasi, termasuk demam, kelelahan, nyeri muskuloskeletal, dan penanda biologis peradangan, yang sering menyertai gejala kulit (Gambar 2C-E). Dengan demikian, sindrom Schnitzler dapat mewakili rekan yang diperoleh dari gangguan autoinflammatory herediter juga ditandai oleh ruam kulit dan demam berulang, di mana sekresi IL-1 timbul dari deregulasi inflammasome. 44 Sebagian besar pasien dengan sindrom kapiler kapiler sistemik idiopatik (Penyakit Clarkson) memiliki MIg serum terdeteksi, yang berperan dalam peningkatan permeabilitas kapiler dan kehilangan cairan yang kaya protein ke ruang interstisial tidak jelas. 45 Sebuah gammopathy monoklonal (biasanya IgGk) sering dikaitkan dengan Sindrom TEMPI, yang meliputi telangiektasis, eritrositosis dengan peningkatan tingkat eritropoietin, koleksi perinephric-fluid, dan intrapulmonary shunting 46 Efikasi proteasome inhibitor bortezomib mendukung peran kausal dari gammopathy. 47 [19659006] Data terapeutik yang sama menunjukkan hubungan antara miopati nematoda onset sporadis dan MGUS. 48 [1945] 9014]

Pertimbangan diagnostik

Diagnosis MGCS berimplikasi tidak termasuk asosiasi peluang karena tingginya prevalensi MIg, terutama pada orang tua. 49 [19659006] Menetapkan hubungan kausal antara gammopathy monoklonal dan manifestasi klinis mungkin tergantung pada demonstrasi patologis deposisi MIg di jaringan atau organ yang terkena. Teknik imunohistologi menggunakan antibodi khusus untuk isotipe LC dan, bila perlu, subclass IgG harus digunakan untuk menunjukkan bahwa deposit immunoglobulin sesuai dengan sirkulasi MIg. Studi patologis mungkin memerlukan mikroskopi elektron, yang memungkinkan untuk karakterisasi yang tepat dari organisasi ultrastruktur dari deposit imunoglobulin. 7 Yang penting, diagnosis AL amyloidosis membutuhkan tidak hanya pewarnaan merah Kongo dari jaringan yang dibiopsi tetapi demonstrasi imunoglobulin sifat dari fibril menggunakan imunohistokimia dan, akhirnya, mikroskopi immunoelektron atau spektrometri massa. 8 Hal ini diperlukan untuk mengecualikan hubungan kebetulan dari gammopathy monoklonal dengan bentuk kelainan herediter amiloidosis lambat atau transthyretin tipe liar. (amiloidosis jantung senilis). Memang, sekitar seperempat pasien dengan senile amyloidosis (biasanya laki-laki lansia) hadir dengan MIg. 50

Untuk diagnosis proses imun yang dimediasi MIg, titer tinggi dari aktivitas autoantibodi adalah penting. Kekhususan MIg harus didefinisikan dan dikorelasikan dengan data klinis. Dalam neuropati IgM-mediated, immunoblotting sensitif atau tes immunosorbent terkait enzim biasanya diperlukan, karena IgM monoklonal dapat menargetkan epitop tersembunyi glikolipid saraf atau glikoprotein. 2223 Pengukuran serum tingkat pelengkap sering berguna. Level CH50 dan C4 yang rendah menunjukkan aktivasi jalur klasik komplementer oleh kompleks imun, seperti pada cryoglobulinemia tipe II dan xanthomatosis, atau oleh agregat MIg, seperti pada tipe I cryoglobulinemia. Dalam γ-HCDD, aktivasi jalur klasik juga umum, disukai oleh penghapusan sebagian dari domain konstan. 51 Tingkat C3 rendah menunjukkan aktivasi CAP dapat diamati pada C3G dan microangiopathy trombotik yang terkait dengan MIg. [19659143] 32

Untuk kondisi mekanisme yang tidak diketahui, hubungan dengan MIg terkait terutama disarankan oleh data epidemiologi. Pada sindrom Schnitzler dan scleromyxedema, hubungan ini sangat sering terjadi sehingga kehadiran MI memberi kontribusi untuk mendefinisikan penyakit. 4044 Selain itu, pada skleromixedema, IgG monoklonal menunjukkan karakteristik mobilitas elektroforetik yang lambat. . 52 Dalam semua situasi di mana peran patogenik dari MIg dipertanyakan, perbandingan penggunaan gen V dapat membantu untuk mendokumentasikan reaktivitas antibodi umum. 36 Bahkan jika data epidemiologi dan imunologi menunjukkan hubungan, peran patogenik dari MIg tetap bersifat putatif, karena klon sel-sel yang mensekresi mungkin telah berkembang sekunder untuk kondisi terkait. Dengan demikian, pada hiperparatiroidisme primer, hubungan dengan monoclonal gammopathy telah dilaporkan dan munculnya klon sel plasma sebagai tanggapan terhadap sekresi IL-6 yang diinduksi oleh parathormone telah dihipotesiskan. 53 Akhirnya, bukti klinis dapat menguatkan hubungan kausal ketika tindakan terapeutik yang menargetkan MIg atau klon sel B yang disekresikan adalah efektif, seperti pada C3G, 32 sindrom TEMPI, 47 nemalin miopati, 48 dan scleromyxedema. 54

Pertimbangan perawatan

Indikasi untuk terapi di MGCS didorong oleh kerusakan organ karena klon yang mensekresi, meskipun tidak diperlukan terapi apa pun. Saat ini, penargetan klon sel-B kecil “berbahaya” ini bergantung pada agen sel anti-B-sel / plasma, termasuk antibodi monoklonal dan, pada kasus tertentu, penyinaran lokal. 5

Keputusan pengobatan harus dibuat menggunakan pendekatan manfaat-ke-risiko sambil mempertimbangkan organ yang terlibat dan riwayat penyakit alami. Tidak ada yang akan mempertanyakan pemberian polikemoterapi atau bahkan terapi dosis tinggi dengan autotransplantasi ke pasien dengan MGCS dan AL amyloidosis. Sebaliknya, pilihan terapeutik ini jarang digunakan pada pasien dengan MGCS dan gangguan kulit progresif lambat.

Meskipun strategi pengobatan harus bertujuan menghasilkan respon hematologi terbaik, itu juga harus disesuaikan dengan faktor risiko pasien, seperti yang digambarkan oleh AL amyloidosis. . 8 Jika kloning adalah plasmacytic, mensekresi IgG monoklonal, IgA, atau LC, maka pengobatan harus didasarkan pada agen anti-MM. 56 Strategi saat ini terutama bergantung pada program berulang of bortezomib, usually combined with an alkylating agent and dexamethasone (eg, the CyborD regimen) that produces rapid and deep hematological response. In addition, bortezomib does not require dose adaptation in patients with impaired renal function.55 In case of relapsing or refractory disease, immunomodulatory drugs should be considered. Anti-CD38 monoclonal antibodies, which are highly effective in symptomatic MM and currently being evaluated in AL amyloidosis,57 are likely to be increasingly used in the treatment of various MGCS.

If the clone is lymphoplasmacytic or corresponds to chronic lymphocytic leukemia or B-cell lymphoma, then treatment must be adapted accordingly, usually based on an anti-CD20 monoclonal antibody. When lymphoplasmacytic and associated with an IgM, the clone should be treated similarly to WM.58 The place of Bruton tyrosine kinase inhibitors and other nonconventional new agents remains to be assessed.58,59 Of note, whereas an anti-CD20 monoclonal antibody is appropriate in IgM-related disorders, particularly symptomatic type II cryoglobulinemia,60 it is not indicated for treating a plasmacytic clone, whose cells are usually CD20 negative.

Treatment management relies on the assessment of hematological response by serial measurement of the pathogenic MIg, most commonly its LC.55 Repeat evaluation of involved serum free LC is crucial in AL amyloidosis and LCDD, since the quality of the hematological response conditions organ response and patient survival.8,61 Why this correlation is less clear in anti-MAG IgM-associated polyneuropathy remains to be determined.22 However, achievement of the best hematological response is the goal of treatment and the main criterion for determining its optimal duration.

Besides targeting the pathogenic clone, other strategies can be considered, depending on each MGCS type. In MGCS due to tissue deposition, particularly AL amyloidosis, potential clearance of already deposited MIg material is currently under investigation based on therapeutic monoclonal antibodies against amyloid conformational neoepitope or serum amyloid P component

High-dose IV immunoglobulins are sometimes proposed as an alternative to chemotherapy, although their efficacy is nearly always temporary. Long-term treatment may maintain benefit, but availability, cost, and side effects (including renal toxicity) are concerns. Mechanisms of action may involve the inhibition of autoantibody activity, complement deviation, and cellular response.62 IV immunoglobulins may be effective in some MGCS of autoimmune origin, such as anti-ganglioside IgM-associated polyneuropathy, but not in others (including anti-MAG polyneuropathy).23 Systemic capillary leak syndrome63 or scleromyxedema40 may be improved, arguing in favor of an autoimmune activity of the MIg.

Conclusion

The evaluation of any MIg discovered by chance should be based on a clinical approach, including careful clinical examination and analysis of proteinuria. Conversely, searching for a MIg is justified in the presence of a wide range of manifestations. These approaches may lead to the identification of a small dangerous B-cell clone requiring aggressive therapy because of its potentially devastating consequences. To clearly distinguish this clonal disorder from an asymptomatic indolent gammopathy “of undetermined significance,” we introduce the concept of MGCS, thus extending the already established concept of MGRS. Relevant situations should be recognized by combining the term MGCS with disease characterization, introducing, for instance, the terminology “AL amyloidosis-related MGCS” or “cryoglobulinemia-related MGCS” to separate these conditions from “MM with AL amyloidosis” or “WM with cryoglobulinemia.” Because of its therapeutic implications, MGCS must be considered as a separate entity within the spectrum of monoclonal gammopathies.