Jurnal Internasional Modulasi posttranskripsional TERC oleh penghambatan PAPD5 menyelamatkan pengembangan hematopoietik pada dyskeratosis congenita

Download Jurnal Disini

Poin-Poin Utama

  • Penghambatan PAPD5 menstabilkan TERCmenyelamatkan telomerase, dan memperpanjang telomer di hESC DC yang terhubung dengan X.

  • Modulasi PAPD5 meningkatkan daya ingat definitif pengembangan dari hESCs dengan mutasi patologis pada dyskerin.

Abstrak

Mengurangi level TERCkomponen RNA telomerase, menyebabkan dyskeratosis congenita (DC) pada pasien yang menyimpan mutasi pada TERC, PARN, NOP10, NHP2, NAF1, atau DKC1. Penghambatan poli (A) polimerase noncanonical PAPD5atau kompleks degradasi RNA eksosom, mengembalikan sebagian TERC tingkat dalam sel mutan DKC1 yang diabadikan, tetapi tetap tidak diketahui jika modulasi pemrosesan pasca-transkripsional dari TERC dapat meningkatkan output hematopoietik di DC. Kami menggunakan sel induk embrionik manusia (hESCs) dengan mutasi dyskerin yang umum (DKC1_A353V), yang memiliki pemeliharaan telomer yang rusak dan mengurangi potensi hematopoietik definitif, untuk memahami efek mengurangi aktivitas EXOSC3, atau membungkam oligoadenilasi yang dimediasi oleh PAPD5, pada spesifikasi oligoadenilasi yang dimediasi oleh PAPD5, pada spesifikasi proligitor hematopoietik dan spesifikasi progenitor berfungsi di DC. Pengurangan level EXOSC3 atau PAPD5 dalam hESC mutan DKC1 menyebabkan peningkatan fungsional pada level [1945909] TERC dan aktivitas telomerase, dengan pemanjangan telomere yang bersamaan dan berkurangnya level sinyal kerusakan DNA. . Menariknya, pembungkaman PAPD5tetapi tidak EXOSC3secara signifikan memulihkan potensi hematopoietik definitif dalam sel mutan DKC1. Secara mekanis, kami menunjukkan bahwa PAPD5 penghambatan dipertahankan dalam sel CD34 + yang dibedakan, dengan peningkatan bersamaan dalam bentuk dewasa, fungsional, bentuk TERCmenunjukkan bahwa regulasi PAPD5 adalah strategi potensial untuk membalikkan disfungsi hematologis pada pasien DC.

  • Diserahkan 8 November 2018.
  • Diterima 18 Januari 2019.

Download Jurnal Disini

Tags: