Jurnal Internasional Mitochondria dikonfirmasi sebagai driver nasib HSC

Jurnal Internasional

Mitochondria dikonfirmasi sebagai driver nasib HSC
Download Jurnal Disini

Dalam edisi ini Darah Hu et al secara elegan menunjukkan bahwa reseptor steroid-3 (SRC-3) sangat penting untuk pemeliharaan homeostasis sel induk hematopoietik (HSC) melalui represi biogenesis mitokondria oleh modifikasi posttranslational yang dimediasi oleh GC5 yang dimediasi oleh acetyltransferase dari peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1-α (PGC-1α). 1

Fungsi jalur SRC-3 dalam HSCs SRC-3 ditunjukkan terikat pada wilayah promotor gen yang mengkode acetyltransferase GCN5 di WT HSCs. CGN5 berkontribusi terhadap asetilasi PGC- 1α, sehingga menghambat aktivitas kotranskripsionalnya.Hal ini menghasilkan represi dari metabolisme oksidatif mitokondria dan pemeliharaan keadaan diam dalam HSC. Dalam SRC-3 - / - HSCs, keadaan deasetilasi PGC-1α ditunjukkan untuk berlaku karena aktivitas noncounteracted dari sirtuins (SIRTs) .Dalam keadaan ini, PGC-1α dapat mengerahkan aktivitas transkripsionalnya upregulating ekspresi gen yang terlibat dalam mitokondria biogenesis .Hal ini menghasilkan peningkatan massa mitokondria dan jumlah salinan mtDNA, lebih tinggi ΔΨ mdan meningkatkan OCR, ROS generation, dan AT P produksi. Fenotipe SRC-3 - / - HSC ditandai oleh hilangnya quiescence dan kapasitas rekonstitusi jangka panjang (LT) yang lebih rendah. Fitur-fitur terakhir dalam SRC-3 - / - HSC dicegah dengan pengobatan dengan antioksidan N -acetyl cysteine ​​(NAC) menunjukkan keterlibatan signaling ROS-mediated. NRF, faktor pernafasan nuklir; TFAM, faktor transkripsi mitokondria A.

Fenotipe metabolik sel muncul sebagai determinan penting dari nasib sel induk. Hal ini juga berlaku untuk HSC dengan sejumlah pemain dalam rewuring metabolik dari HSC yang sudah dijelaskan. 2 Hu dkk menambahkan bukti baru yang mengidentifikasi dalam SRC-3 / GCN5 / PGC-1α, sampai sekarang jalur yang tidak dihargai dalam pemeliharaan HSCs quiescence, yang mengatur metabolisme mitokondria. SRC-3 adalah koaktivator transkripsi reseptor steroid yang terlibat dalam sejumlah proses termasuk pertumbuhan sel dan proliferasi dalam sel normal dan kanker. 3 Secara khusus, SRC-3 telah terbukti penting untuk pemeliharaan kanker stemlike cells dan hematopoiesis normal. SRC-3 ditemukan sangat diekspresikan dalam murine hematopoietik Lin - Sca1 + c-Kit + (LSK) sel (diperkaya dalam HSC) dibandingkan dengan sel-sel progenitor yang dibatasi garis keturunan. Oleh karena itu, Hu et al melakukan karakterisasi ekstensif kompartemen hematopoietik pada tikus knockout SRC-3. Membandingkan SRC-3 - / - dengan tikus wild-type (WT), yang berikut ini ditemukan: (1) peningkatan LSK dan rekonstitusi jangka panjang HSC (LT-HSCs), (2) sel yang diubah keadaan siklus di LT-HSC yang mengindikasikan berkurangnya ketenangan, (3) peningkatan mobilisasi LSK, (4) peningkatan sensitivitas HSC terhadap stres sitotoksik dan iradiasi, dan (5) mengurangi kapasitas rekonstitusi dari HSC dalam tes transplantasi sumsum tulang yang tidak kompetitif dan kompetitif dan gangguan kapasitas pembentuk koloni in vitro. Yang penting, sumsum tulang dari tikus yang direstrukturisasi SRC-3 - / - yang biasanya direkonstitusi WT HSC menunjukkan bahwa SRC-3 secara intrinsik mengatur fungsi HSC.

Selanjutnya, Hu et al melakukan analisis gen ekspresi gen microarray diferensial yang mengidentifikasi upregulation gen yang terkait dengan fosforilasi oksidatif mitokondria (OXPHOS) di SRC-3 - / - sel LSK. Dengan demikian, dalam bagian kedua dari studi mereka, Hu et al memvalidasi pengamatan ini menunjukkan hal berikut di SRC-3 - / - HSC: (1) massa mitokondria ditambah dan peningkatan jumlah salinan mitokondria DNA (mtDNA); (2) peningkatan ekspresi penanda mitokondria; (3) potensial membran mitokondria lebih tinggi (ΔΨ m), tingkat konsumsi oksigen (OCR), dan spesies oksigen reaktif (ROS) generasi; dan (4) peningkatan ambilan glukosa dan produksi adenosine triphosphate (ATP) (lihat gambar). Secara keseluruhan, pengamatan di atas konsisten dengan rewuring metabolik di SRC-3 - / - HSCs dari glikolisis aerobik ke fenotipe OXPHOS yang digerakkan oleh mitokondria.

PGC-1α adalah pengatur utama mitokondria biogenesis. , 4 dan konsisten dengan gagasan ini, Hu et al menemukan peningkatan ekspresi gen target PGC-1α. Namun, ekspresi PGC-1α tidak berubah di SRC-3 - / - dibandingkan dengan WT HSCs yang menyarankan perubahan pada tingkat pascatranslasional. Memang, PCG-1α diketahui diatur oleh modifikasi kovalen reversibel yang berbeda termasuk asetilasi penghambatan pada residu lisin spesifik.

Dengan demikian, asetiltransferase GCN5, yang diketahui menargetkan PGC-1α, 5 ditemukan diturunkan di SRC-3 - / - HSC, dan PGC-1α hypoacetylated. SRC-3 dapat secara langsung mengontrol ekspresi GCN5 dengan secara khusus mengikat ke wilayah promotornya. 3 Khususnya, overekspresi GCN5 di SRC-3 - / - HSC (1) meningkatkan asetilasi PGC-1α, (2) mengurangi massa mitokondria dan potensial membran, (3) menurunkan produksi ROS, dan (4) menyebabkan pemulihan quiescence dan kapasitas penghasil kembali populasi jangka panjang.

Secara bersama-sama, temuan Hu et al menguatkan Gagasan bahwa pemeliharaan HSC quiescence dan kapasitas pembaruan diri membutuhkan penekanan OXPHOS mitokondria. Hal ini sebagian dilakukan oleh lingkungan mikro sumsum tulang yang sangat hipoksia di mana HSC berada yang memaksa mereka untuk bergantung pada metabolisme yang diproduksi rendah-gosolisis yang digerakkan oleh ROS. 67 Aktivasi mitokondria metabolisme oksidatif dengan demikian tampaknya menjadi prasyarat untuk keluarnya HSC dari keadaan diam mereka, melipatgandakan mereka untuk berkembang biak dan mungkin membuat mereka lebih responsif terhadap hit diferensiasi spesifik.

Fungsi baru SRC-3 sekarang perlu diintegrasikan dengan itu pemain lain, seperti mTOR, LKB1, AMPK, dan FoxOs, 17 hanya untuk menyebutkan beberapa, dalam mengontrol keseimbangan antara diam dan keadaan yang diaktifkan di kompartemen HSC. Khususnya, semua faktor ini menyatu, meskipun oleh mekanisme yang berbeda, dalam kontrol biogenesis mitokondria. Jalur lain telah dilaporkan untuk mengendalikan negara / nasib HSC dengan memodulasi dinamika mitokondria (yaitu, fusi vs fisi) dan kontrol kualitas organel (yaitu mitophagy). 8

Sesuai dengan fisiologi multifaset mitokondria, apa lebih lanjut tetap harus ditetapkan adalah (adalah) mekanisme (s) bahwa organel luar biasa ini beraksi dalam memprogram ulang kompartemen HSC. Selain kapasitas bioenergi yang lebih efisien dari OXPHOS, diperlukan untuk mengatasi permintaan yang ditingkatkan untuk proses biosintesis, mitokondria sangat penting dalam mengendalikan keseimbangan redoks dan kalsium, serta kematian sel. Oleh karena itu, mereka berada di antarmuka antara isyarat lingkungan dan kontrol identitas epigenetik. Memang, mitokondria mengekspor intermediet metabolit yang diperlukan untuk kegiatan enzim remodeling kromatin seperti histone asetilase / deasetilase dan DNA dan metilase / demetilase histone. 9

Selanjutnya, peran mitokondria pensinyalan yang dimediasi oleh ROS tidak boleh diabaikan. konteks ini. ROS, yang sebelumnya dianggap sebagai produk sampingan dari respirasi seluler, sekarang dikenal sebagai pembawa pesan kedua yang kuat, terbukti mengaktifkan / menonaktifkan protein fosfatase dan kinase serta faktor transkripsi, ketika disimpan di bawah ambang sitotoksik. 10 [19659011] Insightfully, Hu et al menunjukkan bahwa pengobatan SRC-3 - / - tikus dengan NAC antioksidan dihasilkan, di bawah kondisi menekan overproduksi ROS di HSC, dalam menyelamatkan jumlah yang diperluas, mengurangi ketenangan, dan peningkatan proliferasi SRC-3 - / - LT-HSC dan dalam peningkatan engraftment mereka. Temuan ini sejalan dengan pengamatan yang dilaporkan sebelumnya yang menunjukkan bahwa perawatan antioksidan mencegah / membalikkan perubahan homeostasis HSC yang ditimbulkan oleh pembungkaman gen pengkode untuk mTOR, ATM, FoxO3, LKB1, membuka jalan untuk penyelidikan baru dan menantang. Memang, sifat kimia dari oksigen reaktif (dan mungkin nitrogen) spesies bertindak sebagai molekul sinyal dan target mereka (s) tetap masih sangat sulit dipahami dalam konteks biologi HSC. Namun demikian, menguraikan aspek-aspek ini dapat memberikan alat klinis yang efektif dalam pengobatan regeneratif. Akhirnya, studi oleh Hu et al merangsang lebih dalam pemeriksaan mendalam tentang peran SRC-3 dalam sel induk kanker dan genesis tumor, mengingat overekspresi pada kanker manusia yang berbeda, mewakili jalan yang menarik untuk eksplorasi masa depan.

Download Jurnal Disini

Tags: