Jurnal Internasional Mikroangiopati trombotik sebagai penyebab toksisitas kardiovaskular dari inhibitor tirosin kinase BCR-ABL1 ponatinib

Download Jurnal Disini

Abstrak

Generasi ketiga tyrosine kinase inhibitor (TKI) ponatinib telah dikaitkan dengan tingginya tingkat kejadian iskemik akut. Patofisiologi yang bertanggung jawab atas peristiwa ini tidak diketahui. Kami berhipotesis bahwa ponatinib menghasilkan angiopati endotel yang melibatkan faktor von Willebrand (VWF) terkait endotel yang berlebihan dan adhesi trombosit sekunder. Pada tikus tipe liar dan tikus ApoE – / – pada diet Barat, pencitraan molekuler ultrasonografi aorta toraks untuk domain-VWF A1 dan glikoprotein-Ibα dilakukan untuk mengukur VWF yang terkait endotel dan adhesi platelet. Setelah perawatan tikus tipe liar selama 7 hari, sinyal molekuler aorta untuk VWF terkait endotel dan adhesi platelet lima sampai enam kali lipat lebih tinggi dalam terapi ponatinib vs palsu (P <0,001), sedangkan dasatinib tidak memiliki efek. Pada tikus ApoE – /sinyal VWF dan platelet aorta dua hingga empat kali lipat lebih tinggi untuk ponatinib yang diobati dibandingkan dengan tikus yang diobati dengan sham (P <0,05) dan secara signifikan lebih tinggi dari pada tikus tipe liar yang dirawat (P <.05). Sinyal trombosit dan VWF pada tikus yang diobati dengan ponatinib berkurang secara signifikan oleh N -acetylcysteine ​​dan sepenuhnya dihilangkan oleh ADAMTS13 rekombinan. Ponatinib menghasilkan kelainan gerak dinding ventrikel kiri segmental pada 33% tipe liar dan 45% ApoE – / – tikus dan cacat perfusi bercak yang sesuai, namun arteri koroner normal pada angiografi. Sebaliknya, angiopati mikrovaskuler global dideteksi oleh imunohistokimia dan melalui pengamatan mikroskop intravital agregat platelet dan jaring yang terkait dengan sel endotel dan leukosit. Temuan kami mengungkapkan bentuk baru toksisitas vaskular untuk TKI ponatinib yang melibatkan adhesi platelet yang dimediasi oleh VWF dan angiopati mikrovaskuler sekunder yang menghasilkan kelainan gerakan dinding iskemik. Proses-proses ini dapat dikurangi dengan intervensi yang dikenal untuk mengurangi ukuran multimer VWF.

  • Diserahkan 19 Oktober 2018.
  • Diterima 16 Januari 2019.