Jurnal Internasional Merinci lanskap genom myeloma

Jurnal Internasional

Merinci lanskap genom myeloma
Download Jurnal Disini

Analisis genomik terpadu yang disajikan oleh Walker et al dalam terbitan ini Darah menegaskan bahwa peristiwa genetik primer secara parsial menentukan pola kejadian genetik sekunder pada multiple myeloma yang tidak diobati (MM) . 1

MM dapat dibagi menjadi subtipe molekuler non-tumpang tindih, ditampilkan dalam lingkaran, berdasarkan pada peristiwa genetik primer, diidentifikasi oleh teks hitam. Ini tampaknya sebagian menentukan profil peristiwa genetik sekunder, diringkas dalam teks merah. Pengelompokan kelainan jumlah salinan mengidentifikasi klaster baru dengan evolusi konvergen, seperti klaster 7, mengidentifikasi pasien dengan prognosis yang buruk.

Sampel tumor yang dimurnikan dari 1.273 pasien yang baru didiagnosis MM, dengan data klinis dan hasil yang terkait, dianalisis dengan sekuensing RNA. , sekuensing eksome lengkap, dan dalam sebagian besar kasus sekuensing genom utuh. Data urutan dianalisis untuk mengidentifikasi ekspresi transkrip RNA, varian struktural genom (translokasi, penghapusan, penyisipan, inversi), varian nukleotida tunggal, indel, hilangnya heterozigositas, dan kelainan jumlah salinan yang mempengaruhi seluruh kromosom, segmen kromosom, dan individu. gen.

Kelihatannya sangat jelas bahwa kejadian onkogenik inisiasi umum untuk sebagian besar gammopathy monoclonal premaligna dengan signifikansi yang tidak ditentukan dan tumor MM termasuk minimal 1 dari 7 translokasi gen berat rantai imunoglobulin primer atau hyperdiploidy, yang dimanifestasikan oleh trisomi dari beberapa ganjil. -nomor kromosom (3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, dan 21). 2 - 4 Sekunder, kejadian genetik progresif tampaknya dibagikan di antara berbagai jenis tumor meskipun prevalensi kejadian perkembangan spesifik dapat berbeda untuk subtipe yang berbeda dari tumor MM. 56 The aut Studi ini memberikan beberapa informasi baru mengenai peristiwa sekunder dan hubungannya dengan peristiwa-peristiwa primer.

Pertama, menggunakan beberapa metode yang melibatkan pendekatan berbasis frekuensi atau pendekatan berbasis fungsional, mereka telah mengidentifikasi total 63 gen penggerak yang jelas, dengan 17 berpotensi ditindaklanjuti. Ini termasuk beberapa onkogen putatif baru (PTPN11, PRKD2, SF3B1, IDH1, dan IDH2) dan beberapa gen supresor tumor yang diduga (UBR5, HUWE1), yang semuanya hanya bermutasi jarang di Tumor MM. Mereka juga mengidentifikasi jalur penting berdasarkan pada 63 gen: MEK / ERK (50%), NF-κB signaling (14%), G 1 / S siklus sel transisi (5% ), regulator epigenetik (24%), dan pengolahan RNA (18%).

Kedua, mereka memberikan beberapa contoh kejadian genetik sekunder dugaan yang tidak secara acak terkait dengan tumor yang memiliki kejadian utama yang berbeda (lihat gambar). Dalam satu kasus, tampak bahwa mutasi yang identik dan tidak identik dalam CCND1 telah ditentukan oleh translokasi t (11; 14), yang mendelregasikan CCND1. Juga, sebagian besar mutasi non-sinonim di MAF hadir secara unik pada tumor dengan translokasi t (14; 16). Demikian pula, FGFR3 telah mengaktifkan mutasi hanya pada t (4; 14) tumor, di mana FGFR3 diregulasi oleh translokasi. Ini juga mungkin benar untuk mutasi unik pada aa594 di BRAF pada t (14; 16) tumor karena tanda mutasi APOBEC yang terkait dengan tumor t (14; 16). Pada tumor lain, tidak jelas mengapa peristiwa genetik tertentu lebih umum, misalnya, 11q +, FAM46C mutasi, MYC penataan ulang pada tumor hyperdiploid; atau PRDK2 dan DIS3 mutasi terutama di t (4; 14) tumor; atau BRAFDIS3dan ATM mutasi pada t (14; 20) tumor. Data mereka juga mengkonfirmasi salah satu pengamatan awal mereka bahwa mutasi NRAS ditemukan terutama pada tumor t (11; 14) dan hiperpiploid, sedangkan mutasi KRAS lebih terdistribusi secara acak di antara tumor dengan primer yang berbeda. 7 Anehnya, ada dominasi mutasi pada kodon 61 dari NRAS vs mutasi yang lebih merata pada kodon 12, 13, dan 61 KRAS. 7 Selain asosiasi nonrandom peristiwa sekunder dalam berbagai jenis tumor MM, gambar juga menunjukkan contoh evolusi konvergen dari peristiwa sekunder (1q +, 11q−, 13q−, DIS3 mutasi) pada tumor MM nonhyperdiploid dengan kejadian utama yang berbeda.

Ketiga, berdasarkan variasi frekuensi alel, mereka menunjukkan bahwa mutasi onkogenik lebih cenderung menjadi klonal daripada mutasi gen penekan tumor, dengan pengecualian penting TP53. Mereka menyarankan bahwa frekuensi alel varian yang lebih tinggi menunjukkan waktu awal mutasi atau tekanan seleksi yang lebih besar untuk mutasi onkogenik.

Keempat, mereka menunjukkan bahwa peningkatan jumlah abnormalitas pengemudi dikaitkan dengan prognosis yang buruk. Abnormalitas driver termasuk tidak hanya gen driver yang bermutasi, tetapi juga translokasi, kromosom dan segmental kromosom keuntungan dan kerugian, hilangnya heterozigositas, dan tanda mutasi APOBEC. Mengingat rendahnya prevalensi gen penggerak yang bermutasi pada tumor, kemungkinan besar kejadian-kejadian ini sebagian besar bertanggung jawab atas hasil klinis yang berbeda. Penelitian terbaru oleh Bolli et al 5 dengan jelas menunjukkan bahwa sebagian besar kelainan lain dan tidak bermutasi gen driver yang mempengaruhi prognosis klinis. Bahkan, kedua makalah menemukan bahwa TP53 adalah satu-satunya gen penggerak bermutasi yang merupakan prediktor yang sangat kuat dari hasil klinis.

Kesimpulannya, ini adalah kumpulan data klinis dan genom yang mengesankan pada 1273 tumor MM baru yang didiagnosis yang akan tersedia. untuk orang lain gunakan untuk wawasan tambahan.

Download Jurnal Disini

Tags: