Jurnal Internasional Meramalkan target sel T untuk imunoterapi kanker

Download Jurnal Disini

Dalam edisi terbaru Darah Hu et al menyajikan hasil penelitian menarik yang mengkonfirmasikan kegunaan pendekatan baru untuk mengidentifikasi dan memvalidasi target potensial tanggapan sel-T yang dapat berfungsi sebagai target terapi yang potensial untuk imunoterapi kanker, termasuk untuk keganasan hematologi. 1

Tinjauan tentang target imunoterapi Pendekatan penemuan oleh Hu et al, termasuk kloning, ekspresi, dan skrining untuk aktivitas sel T terhadap kandidat antigen. APC, sel yang menghadirkan antigen; IFNγ, interferon-γ; IL-2, interleukin-2; L, lucerifase; Min., Minimal; R, reporter. Lihat Gambar 1 dalam artikel oleh Hu et al yang dimulai pada halaman 1911.

Selama ribuan tahun, manusia telah berusaha untuk ilahi masa depan, menggunakan pendekatan yang berkisar dari dowsing untuk air tersembunyi atau memprediksi jalannya peristiwa dengan metode beragam termasuk tarot kartu ke astrologi ke seni ramal tapak tangan. Buku-buku teks kedokteran modern yang panjang telah ditulis tentang banyak pendekatan pseudoscientific ini. Bahkan di JK Rowling's Potterverse, di mana sulap, pembuatan ramuan, dan herbarium magis dianggap sebagai disiplin standar dan diterima, ramalan dianggap sebagai ilmu yang tidak tepat dan pernah digambarkan sebagai “salah satu cabang sihir yang paling tidak tepat.” 2 [19659009Sayangnyadiduniakitayangkurangajaibramalantargetdugaantanggapansel-TjugasamatertinggaldibelakangbidangpendampingnyapengembanganvaksinuntukpatogendanpengembanganimunoterapiyangsemakinmengesankanmenggunakaninhibitorcheckpointatauT-genyangdimodifikasisecaragenetikaspesifikseltermasukterapireseptorantigenchimeric(CAR-T)Antusiasmeuntukpendekatanterakhirkhususnyasekarangterabadenganahlihematologimelihattanggapanyangbenar-benarbelumpernahterjadisebelumnyauntukpasienyangmenerimaterapiCAR-TCD19untukleukemialimfoidakutpadaanak-anakdandewasamudadanlimfomanon-Hodgkinagresif(NHL)daridewasatua34 Pada tahun mendatang, kemungkinan kita akan melihat persetujuan tambahan untuk terapi sel T yang ditargetkan CD19, dan sangat mungkin pendekatan yang disetujui untuk menargetkan B -sel maturating antigen (BCMA) pada pasien myeloma, 5 diberikan hasil uji coba awal yang menjanjikan.

Meskipun kemajuan dalam hematologi ini benar-benar listrik, banyak dari kita juga khawatir bahwa buzz saat ini di CD19 dan BCMA dapat memudar jika target tambahan untuk ini dan terapi imunologi lainnya tidak segera mengikuti. Kemampuan kita untuk memperluas pendekatan ini ke berbagai sasaran kanker lainnya adalah sesuatu yang tidak boleh kita terima begitu saja. Meskipun diskusi tentang antigen ideal berada di luar lingkup komentar ini, kita dapat melihat pada CD19 untuk mengetahui bahwa itu adalah antigen yang secara luas diekspresikan pada sel B yang sehat dan ganas. Ada toksisitas pada target yang dapat diterima (mengarah ke aplasia sel-B sementara dan hipogammaglobulinemia) dan efek non-target yang signifikan, namun tidak fatal, yang mungkin termasuk sindrom pelepasan sitokin dan neurotoksisitas. 6 Meskipun pelolosan antigen dapat terjadi. dan dikaitkan dengan kambuhnya leukemia limfoblastik akut dan NHL, CD19 biasanya dinyatakan cukup konsisten untuk menghasilkan respons yang dapat diandalkan pada sebagian besar subyek yang diobati. Demikian pula, BCMA tampaknya memiliki karakteristik serupa, menjadikannya target yang menjanjikan dalam keganasan sel plasma. Namun, untuk imunoterapi untuk berhasil secara luas di luar beberapa kanker darah yang dipilih, kecepatan dan kualitas penemuan antigen target harus meningkat secara dramatis, atau terbatasnya ketersediaan target yang sesuai akan membuktikan kemacetan terbesar untuk sukses, terutama untuk tumor padat.

alasan ini, studi yang disajikan di sini oleh Hu dan rekan memberikan harapan nyata bahwa menerapkan sistem baru untuk mengidentifikasi dan memvalidasi penemuan antigen akan menghasilkan jalur target yang lebih besar untuk sel-sel T dan vaksin khusus kanker. Sistem pintar yang dirancang oleh para peneliti (lihat gambar) mencakup 3 langkah utama: (1) menggunakan ukuran fungsional dari aktivitas sel T yang dirangsang (misalnya, produksi IFN-)), sel T yang diaktifasi antigen diisolasi dan diklona menggunakan sebuah novel. dan pendekatan sekuensing sel tunggal yang cepat untuk mengidentifikasi repertoar TCRαβ dari sel-sel reaktif; (2) TCR yang baru diidentifikasi kemudian diekspresikan ke dalam garis Jurkat yang tidak memiliki TCR asli (menyusul target CRISPR-Cas9 knockdown); dan (3) TCR mengekspresikan garis sel yang ditransaksikan kemudian disaring untuk reaktivitas terhadap kandidat antigen oleh ekspresi wartawan, memvalidasi spesifisitas mereka.

Dalam karya elegan mereka, penulis pertama kali menunjukkan bahwa sel mononuklear darah perifer dari donor yang sehat dapat dirangsang dengan campuran peptida komersial luas yang mengandung kandidat antigen dari virus patogenik multipel (“CEF”) dan bahwa pendekatan ini berhasil mengidentifikasi dan menghasilkan rangkaian TCR spesifik-virus terbukti aktif, termasuk yang mengenali virus cytomegalovirus (CMV), influenza, dan Epstein-Barr. Mereka kemudian menunjukkan bahwa sel mononuklear darah perifer dari pasien melanoma yang sebelumnya diimunisasi dengan vaksinasi neoantigen yang dipersonalisasi dapat menghasilkan sekuens TCR yang secara jelas mengenali neoantigens melanoma yang relevan. Akhirnya, penulis beralih ke pasien leukemia limfositik kronis (CLL) dan menunjukkan bahwa TCR dominan dapat diidentifikasi sebagai kandidat yang diakui neoantigen dari driver CLL yang diduga dan mengkonfirmasi aktivitas fungsional dan spesifisitas HLA-terbatas.

Tampaknya jelas bahwa novel ini dan pendekatan sistematis harus menghasilkan neoantigen yang relevan yang dapat menghasilkan vaksin dan target sel T yang diadopsi. Namun, ada peringatan yang harus diperhatikan. Pemahaman kita tentang pengenalan antigen yang dibatasi oleh alel HLA yang kurang umum diekspresikan tertinggal pemahaman kita tentang pengikatan pada alel umum, seperti HLA A2, yang pertama kali dikristalkan. Setiap sistem ekspresi seperti ini tentu saja tergantung pada karakteristik sel-sel reporter, yang tidak dapat secara tepat memperkirakan keragaman luar biasa sel T manusia, yang bervariasi dalam diferensiasi naif / memori, ekspresi reseptor-reseptor kostimulatori yang dapat mengurangi tanggapan mereka, dan produksi kombinasi protein efektor, termasuk sitokin. Kami sebelumnya telah menunjukkan bahwa untuk sel T CMV-spesifik bahwa jumlah total sel (bahkan yang menghasilkan IFN-γ pada rangsangan antigen antigen) mungkin buruk mencerminkan respon antipathogen pelindung, 7 dan bahwa satu atau kombinasi fungsional tanda tangan mungkin lebih mencerminkan risiko reaktivasi virus. 8 Meskipun peringatan ini, juga sangat jelas bahwa sistem yang dirancang di sini dapat secara iteratif ditingkatkan untuk lebih mencerminkan keragaman dan pengenalan sel-T asli, untuk menghasilkan peningkatan yang lebih baik. kandidat TCR paling mungkin memiliki nilai terapeutik.

Singkatnya, novel dan pendekatan komprehensif yang diuraikan di sini memiliki potensi nyata untuk memindahkan seni penemuan antigen dari tempatnya saat ini dalam bayang-bayang rekayasa T-sel ke yang lebih cepat dan dapat diandalkan. pendekatan untuk mengidentifikasi dan memvalidasi target untuk berbagai jenis kanker manusia. Mengingat kegembiraan saat ini tentang imunoterapi untuk kanker darah, ada kebutuhan yang jelas untuk pendekatan seperti ini yang secara sistematis dapat mengidentifikasi target baru untuk tanggapan sel-T terutama untuk tumor padat, termasuk neoantigen putative. Saya optimis bahwa penelitian seperti ini akan membantu kita sepenuhnya membuka janji imunoterapi spesifik antigen dan memindahkan penemuan antigen penemuan yang sebelumnya tidak tepat dari bayang-bayang menjadi sinar matahari yang cerah.

Catatan Kaki

  • Pengungkapan konflik kepentingan: KVK telah menjabat sebagai penasihat ilmiah ad hoc untuk perusahaan imunoterapi, termasuk Kite / Gilead, Novartis, Juno / Celgene, dan Atara Biotherapeutics.

Download Jurnal Disini

Tags: