Jurnal Internasional Menyempurnakan diagnosis awal penyakit Parkinson setelah tindak lanjut: studi pencitraan resonansi magnetik dan klinis prospektif 4 tahun – Quattrone – – Gangguan Gerakan

Download Jurnal Disini

Sampai saat ini, diagnosis penyakit Parkinson (PD) tetap terutama klinis. 12 Namun, keakuratan diagnosis klinis PD tidak memuaskan, terutama pada tahap awal. dari penyakit di mana tanda-tanda klinis khas belum sepenuhnya hadir. 24 Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa diagnosis klinis PD dapat berubah setelah tindak lanjut beberapa tahun. 56 Dalam studi berbasis klinis pada PD, kesalahan diagnosis yang paling sering melibatkan parkinsonism atipikal, terutama atrofi sistem multipel atau supranuclear palsy (PSP) progresif. 2 , 56 Bukti terbaru telah menyoroti kesulitan yang lebih besar dalam membedakan pasien dengan PD dari mereka yang terkena PSP dengan parkinsonism (PSP ‐ P). 710 Presentasi klinis PSP ‐ P menyerupai PD idiopatik dengan su Sejauh mana kedua gangguan tersebut sulit dibedakan sejak awal. 710 Baru-baru ini, Kelompok Studi Disorder Society (MDS) yang disahkan Gerakan Studi PSP 11 menerbitkan kriteria diagnostik baru untuk diagnosis klinis PSP-Richardson (PSP-RS) dan varian PSP, seperti PSP-P. Diagnosis kemungkinan PSP ‐ RS didasarkan pada adanya kelainan pandangan vertikal (VGA) dan ketidakstabilan postural awal, sedangkan kemungkinan PSP ‐ P dikarakteristikkan dengan VGA yang terkait dengan parkinsonisme resisten levodopa atau resisten levodopa. 11 [1965903] VGA biasanya adalah tanda-tanda neurologis yang paling spesifik untuk membedakan pasien dengan PSP-P dari mereka dengan PD 8; Namun, fitur klinis ini dapat terjadi kemudian atau tidak pernah pada pasien PSP ‐ P. 710 Tidak adanya VGA membuat sulit untuk membedakan antara pasien dengan PSP ‐ P dan mereka yang dengan PD , 8 menyatakan bahwa prevalensi PSP ‐ P yang sebenarnya mungkin diremehkan.
         

Pengukuran pencitraan resonansi magnetik (MR) telah terbukti bermanfaat untuk mendiagnosis PSP. 1213 Indeks Parkinsonism MR (MRPI) telah terbukti menjadi penanda biomarker yang akurat untuk mendiagnosis pasien dengan PSP 1426 dan untuk memprediksi evolusi klinis menuju fenotipe PSP pasien yang terkena parkinsonisme 2728 atau penampilan supranuclear gaze palsy (VSGP) vertikal pada pasien dengan PSP-P. 29 Secara keseluruhan, biomarker ini sangat akurat dalam mendiagnosis PSP ‐ RS 12 tetapi menunjukkan sensitivitas yang rendah dalam membedakan antara pasien dengan PSP ‐ P dan pasien dengan PD. 182630 Baru-baru ini, kami menunjukkan bahwa versi baru MRPI termasuk pengukuran ketiga. lebar ventrikel (MRPI 2.0) sangat akurat dalam membedakan pasien PSP-P dari PD. [19659037] 26 Sampai saat ini, sepengetahuan kami, tidak ada penelitian prospektif yang menyelidiki in vivo penampilan fitur klinis PSP ‐ P pada pasien yang awalnya didiagnosis sebagai PD. Dalam penelitian saat ini, kami menggunakan sampel besar pasien dengan diagnosis klinis awal PD yang secara klinis dan radiologis diikuti selama 4 tahun untuk mengevaluasi penampilan VGA tanpa ketidakstabilan postural awal, fenotip yang sangat menyarankan PSP ‐ P. [19659014] 11 Kami juga menyelidiki apakah pengukuran MRPI 2.0 mampu memprediksi pada pasien dengan diagnosis awal PD evolusi menuju fenotipe klinis PSP ‐ P.
         

Metode

Evaluasi Baseline

Pasien

Kami secara berturut-turut merekrut 128 pasien dengan PD dan 74 peserta kontrol sehat yang disesuaikan berdasarkan jenis kelamin dan usia antara April 2010 dan Mei 2013. Diagnosis klinis PD dibuat oleh salah satu dari penulis (MM) dengan> 10 tahun pengalaman dalam gangguan gerakan. Pasien dilibatkan jika mereka mencapai kemungkinan (durasi penyakit ≥3 tahun, respon levodopa dan adanya 3 dari 4 gambaran kardinal PD) atau kemungkinan (durasi penyakit <3 tahun, 2 dari 4 gambaran kardinal PD) derajat kepastian diagnostik untuk PD. 31 Untuk setiap pasien, riwayat medis lengkap dan pemeriksaan neurologis dengan evaluasi klinis yang akurat tentang pergerakan mata dan ketidakstabilan postur dilakukan, kerusakan motorik dinilai menggunakan Unified Parkinson's Disease Rating Scale – Motor Examination (UPDRS– ME) 32 dalam keadaan tidak aktif (tidak minum obat dalam semalam), dan tingkat keparahan penyakit dinilai menggunakan skala peringkat Hoehn dan Yahr. 33 Indeks asimetri dihitung menurut prosedur yang baru-baru ini dijelaskan. 34 Kami menggunakan MMSE 35 untuk menilai kinerja kognitif pada semua pasien. Respon Levodopa dinilai dalam keadaan tidak aktif (tidak minum obat dalam semalam) dan 2 jam setelah pemberian obat dan dianggap positif jika ≥30% pada skor UPDRS ‐ ME (sedang 30% – 50%; baik> 50% – 70%; luar biasa> 70%). 36 Kriteria eksklusi adalah riwayat penggunaan neuroleptik dalam 6 bulan terakhir, bukti gambaran klinis atipikal yang menunjukkan parkinsonisme, bukti serapan striatal normal pada transporter dopamin iodine123 ‑ N– ω fluor fluoropropil ‐ 2 β-karbometoksoksi 3 3β- (4-iodophenyl) tropana (I-123 FP ‑ CIT) tomografi terkomputasi emisi foton tunggal (SPECT), bukti hidrosefalus tekanan normal yang disarankan oleh tanda-tanda MR yang abnormal seperti berkurangnya sudut callosal dan peningkatan Indeks Evans, 37 dan bukti pada pemindaian MR pencitraan lesi vaskular seperti infark lacunar di ganglia basal dan / atau lesi vaskular subkortikal dengan perubahan sinyal periventrikular difus. Tidak ada peserta kontrol yang memiliki riwayat penyakit saraf, psikiatris, atau penyakit medis utama lainnya. Semua prosedur penelitian dan aspek etika disetujui oleh dewan peninjau kelembagaan (dewan peninjau Universitas Magna Graecia, Catanzaro, Italia). Selain itu, informed consent tertulis diperoleh dari semua peserta yang diperiksa sebagai bagian dari penelitian.
               

Protokol Imaging MR

Semua pasien dan kontrol melakukan MRI otak dengan pemindai General Electric 3 T-MR750 dan koil kepala 8-saluran menurut prosedur yang baru-baru ini dijelaskan. 26

               
            

            
            

               
               

Pengukuran Morfometrik

Pengukuran otomatis rasio area pons / otak tengah (P / M) dan MRPI dilakukan sesuai dengan prosedur yang baru-baru ini dijelaskan ( http://mrpi.unicz.it). 38

               
               

Versi baru biomarker ini (P / M 2.0 dan MRPI 2.0), yang mencakup pengukuran lebar ventrikel ketiga (3V), dihitung sesuai dengan prosedur yang dijelaskan dalam penelitian terbaru 26 dan dilaporkan dalam bahan pelengkap.
               

Evaluasi Tindak Lanjut

Setelah karakterisasi klinis-radiologis pada awal, semua pasien secara klinis dinilai oleh dokter yang sama setiap tahun untuk periode pengamatan 4 tahun. Pada setiap evaluasi klinis tahunan, pasien menjalani pemeriksaan neurologis dengan evaluasi klinis yang akurat tentang pergerakan mata dan ketidakstabilan postural. Penilaian klinis dilakukan dengan UPDRS-ME dalam keadaan off (off obat semalam) dan menggunakan skala penilaian Hoehn dan Yahr dan uji MMSE. Pada akhir masa tindak lanjut 4 tahun, semua pasien mengulangi evaluasi klinis, uji levodopa akut, dan pemeriksaan pencitraan MR dengan protokol yang sama dengan baseline.

Tingkat kepastian diagnostik untuk PD 31 dinilai setiap tahun pada semua pasien, dan klasifikasi pasien sebagai kemungkinan atau kemungkinan PD telah dimodifikasi. Karena modalitas penilaian klinis disfungsi motorik okular dan ketidakstabilan postural tidak berbeda secara substansial antara sebelumnya 39 dan kriteria baru, 11 semua pasien tanpa ketidakstabilan postural dalam waktu 3 tahun setelah onset penyakit yang VGA yang dikembangkan selama masa tindak lanjut direklasifikasi berdasarkan kriteria diagnostik terbaru untuk kemungkinan PSP-P. 11 Dengan demikian, 2 level VGA berikut dipertimbangkan: kecepatan lambat saccades vertikal dan VSGP. Lambatnya pergerakan mata saccadic vertikal lebih besar daripada horizontal dianggap sebagai kriteria untuk kecepatan lambat saccades vertikal (level O2). 11 Keterbatasan yang jelas dari rentang pandangan sukarela pada bidang vertikal lebih dari pada bidang horizontal , yang mempengaruhi naik dan turunnya, dianggap sebagai kriteria untuk VSGP (level O1). 11 Diagnosis klinis kemungkinan PSP-P diduga karena itu ketika pasien mengembangkan VGA (O1 atau O2) yang terkait dengan levodopa Parkinsonisme responsif (level A3) atau resisten levodopa (level A2), tanpa ketidakstabilan postural awal dalam 3 tahun setelah onset penyakit. 11 Perkembangan penyakit dievaluasi untuk UPDRS ‑ ME dan untuk P / M, MRPI, P / M 2.0, dan MRPI 2.0 sebagai perbedaan persentase dari nilai awal hingga nilai tindak lanjut.
            

Analisis Statistik

Perbedaan dalam jenis kelamin dan distribusi fitur klinis dinilai dengan uji eksak Fisher. Tes McNemar digunakan untuk menilai perubahan respons dopaminergik dari awal untuk evaluasi tindak lanjut. Tes Shapiro-Wilk digunakan untuk memeriksa normalitas sebelum membandingkan variabel kontinu. Data demografi, klinis, dan radiologis dasar dibandingkan dengan menggunakan tes Student t atau Mann-Whitney U. Perbandingan awal untuk tindak lanjut dilakukan baik dengan uji berpasangan t atau dengan uji peringkat bertanda Wilcoxon.
            

Analisis varians model campuran dilakukan untuk menilai efek waktu (baseline, tindak lanjut) sebagai faktor dalam dan status (PD, PSP ‐ P) sebagai faktor antara dan efek campurannya terhadap MRPI, MRPI 2.0, P / M, dan P / M 2.0. Dengan variabel terkait usia, analisis kovarians dilakukan untuk mengontrol efek usia. Semua tes 2-tailed dan level α ditetapkan pada P <0,05. Ketika membandingkan langkah-langkah radiologis, nilai P dikoreksi sesuai dengan Bonferroni. Kami menilai sensitivitas, spesifisitas, nilai prediksi positif, nilai prediksi negatif, dan akurasi diagnostik baseline dan tindak lanjut pengukuran P / M, P / M 2.0, MRPI, dan MRPI 2.0 dalam membedakan pasien yang mempertahankan diagnosis awal PD dari mereka yang mengembangkan VGA. Level cut-off optimal didefinisikan sebagai nilai dengan jumlah sensitivitas dan spesifisitas tertinggi pada kurva karakteristik operasi penerima. Untuk menilai keandalan intrarater dan interrater, koefisien korelasi intraclass dihitung. Analisis dilakukan dengan menggunakan R (R untuk Unix / Linux, versi 3.1.1, Yayasan R untuk Komputasi Statistik, Wina, Austria).
            

Hasil

Data demografi, klinis, dan neuroimaging pasien dengan PD dan kontrol pada evaluasi awal tercantum pada Tabel 1. Di antara 128 pasien PD yang awalnya terdaftar, 18 pasien dikeluarkan dari penelitian (4 pasien meninggal sebelum akhir tindak lanjut; 5 pasien keluar; 7 pasien mengembangkan fitur klinis atipikal yang menunjukkan atrofi sistem multipel [early orthostatic fall in blood pressure and loss of levodopa response]dan 2 pasien mengembangkan gambaran klinis yang menunjukkan demensia dengan tubuh Lewy [early cognitive decline with fluctuating confusion and hallucinations]). Dari 40 pasien dengan diagnosis awal kemungkinan PD yang menunjukkan respons levodopa lebih rendah dari 30% pada awal, 19 mengembangkan tanggapan levodopa yang baik pada akhir masa tindak lanjut (Tabel 1 dan Tabel 2). Pasien-pasien ini pada awal memiliki durasi penyakit kurang dari 2 tahun dan belum memiliki percobaan levodopa atau agonis dopamin yang memadai. Pada awal, 21 dari 40 pasien dengan kemungkinan PD dan semua pasien (n = 70) dengan kemungkinan PD menunjukkan respons levodopa (sedang, n = 51; baik, n = 30; luar biasa, n = 10). Pada awal, 9 dari 10 pasien yang mengembangkan VGA selama masa tindak lanjut menunjukkan respons moderat terhadap levodopa, sedangkan hanya 1 pasien yang memiliki respons levodopa yang baik.
         

Tabel 1.
            
Data klinis atau pasien pada awalnya diklasifikasikan sebagai penyakit Parkinson dan kontrol pada evaluasi awal.
            
Data KlinikoradiologisPenyakit ParkinsonKontrol Nilai nilai

  • a
  • n11074tidak. M / F73/3749/251 b
                               
                            
    Kemungkinan / kemungkinan level PD70/40
    Usia pada pemeriksaan, y, rata-rata ± standar deviasi (kisaran)62,9 ± 8,1 (42-80) [19659096] 64,3 ± 8,5 (50-83).40 c
                               
                            
    Usia saat onset penyakit, y, rata-rata ± standar deviasi (kisaran)58,5 ± 8,0 (40-77)
    Durasi penyakit, y, rata-rata ± standar deviasi (kisaran )4,4 ± 3,9 (1–24)
    Fitur klinis
    Getaran, n (%)77 (70.0)– [19659096] –
    Gejala motorik asimetris, n (%)74 (67.2)
    – Skor MMSE, nilai tengah (kisaran)27 (16–30) [19659096] 28 (24-30).005 c
                               
                            
    Skor UPDRS ‐ ME, nilai median (kisaran)21 (8-44)
    skor H ‐ Y, nilai median (kisaran)2 (1,5– 3)
    Daya tanggap Levodopa, n (%) d
                               
                            
    91 (82,7)
    Pengukuran MRI otak, rerata ± standar deviasi (rentang)
    P / M3,87 ± 0,6 (2,67-55,31)3,60 ± 0,4 (2,81-4,55).01 e
                               
                            
    P / M 2.00,58 ± 0,2 (0,18-1,19)0,52 ± 0,2 (0,15-0,99)1 e
                               
                            
    MRPI9.15 ± 1.4 (6.19–11.93)8.84 ± 1.4 (6.25–12.12)1 e
                               
                            
    MRPI 2.01,37 ± 0,5 (0,40-2,71)1,27 ± 0,5 (0,43-2,2,28)1 e

    • F, perempuan; M, laki-laki; Skala peringkat H ‐ Y, Hoehn dan Yahr; P / M, rasio area pons / otak tengah; MRPI, Indeks Parkinsonisme Resonansi Magnetik.
    • a Perbandingan klinisoradiologis pada awal antara semua pasien dengan diagnosis awal penyakit dan kontrol Parkinson.
                        
    • b Uji pasti Fisher.
                        
    • c Uji Mann-Whitney U.
                        
    • d Jumlah (persentase) pasien yang menunjukkan peningkatan klinis 30% atau lebih besar dibandingkan dengan yang terdeteksi dalam keadaan tidak aktif.
                        
    • e Uji Mann-Whitney U dengan koreksi Bonferroni.
                        

    Tabel 2.
                
    Data klinikoradiologis pasien yang mempertahankan diagnosis awal penyakit Parkinson (PD) pada akhir masa tindak lanjut dan pasien dengan diagnosis awal PD pada awal yang mengembangkan fitur (kelainan pandangan vertikal) progresif supranuklear-parkinsonisme progresif (PSP) ‐P) selama tindak lanjut
                
    Data KlinikoradiologisPDPSP ‐ P
    BaselineTindak lanjut selama 4 tahun P

  • nilai a
                               
                            
  • BaselineTindak lanjut 4 tahun nilai nilai b

    nn100100101010 ] 10
    Jenis Kelamin, no. M / F64/3664/369/19/1
    Kemungkinan / kemungkinan level PD60/40 [19659096] 100/010/0
    Usia pada pemeriksaan, y, rata-rata ± standar deviasi (kisaran)62,4 ± 8,0 (42-80)66,4 ± 8,0 (46-84)69,0 ± 5,9 (61-79)73,0 ± 5,9 (65-83)
    Usia saat onset penyakit, y , rata-rata ± standar deviasi (kisaran)58.1 ± 8.2 (40-77)58.1 ± 8.2 (40-77)62.6 ± 5.7 (54-70)62.6 ± 5.7 (54–70)
    Durasi penyakit, y, rata-rata ± standar deviasi (kisaran)4,3 ± 3,9 (1–24)8,3 ± 3,9 (5–28)6,4 ± 2,3 (3–9)10,4 ± 2,3 (7-13)
    Gambaran klinis
    Tremor, n (%)72 ( 72.0)73 (73.0)1 c
                               
                            
    5 (50)1 (10).13 c
                               
                            
    Gejala motorik asimetris, n (%) d
                               
                            
    69 (69.0)58 (58.0).003 c
                               
                            
    5 (50)2 (20).25 c
                               
                            
    Kelainan pandangan vertikal, n (%)0 (0)0 (0)0 (0)10 (100).004 ] c
                               
                            
    skor MMSE, nilai median (kisaran)27 (16-30)25 (13-29) <.001 e
                               
                            
    27 (25-30)20,5 (14–26).009 e
                               
                            
    Skor UPDRS ‑ ME, nilai median (kisaran)20 (8-44)29,5 (18–57) <. 001 e
                               
                            
    27 (20-29)37 (31-43).006 e
                               
                            
    skor H ‐ Y, nilai median (rentang)2 (1,5-3)2 (2-5).051 e
                               
                            
    2 (2-2)3 (2-4).01 e
                               
                            
    Daya tanggap Levodopa, n (%) f
                               
                            
    81 (81.0)100 (100) <. 001 c
                               
                            
    10 (100)1 (10).008 c
                               
                            
    Pengukuran MRI otak, rerata ± standar deviasi (kisaran)
    P / M3,78 ± 0,5 (2,67-5,04)3,89 ± 0,5 (2,67-5,08).77 g
                               
                            
    4.71 ± 0.4 (4.17-5.51)5.85 ± 0.8 (4.87-7.79).001 h
                               
                            
    P / M 2.00,54 ± 0,2 (0,18-0,93)0,59 ± 0,2 (0,23-0,98).57 g
                               
                            
    1,03 ± 0,1 (0,87-1,19)1,37 ± 0,3 (1,01-1,97).004 h
                               
                            
    MRPI8.98 ± 1.4 (6.19–11.68)9.26 ± 1.4 (6.37–11.87).40 g
                               
                            
    10.81 ± 0.8 (9.89–11.93)15.06 ± 1.4 (12.90–18.10) <. 001 h
                               
                            
    MRPI 2.01.27 ± 0,4 (0,40-2,10)1,40 ± 0,4 (0,60-2,08).37 g
                               
                            
    2,36 ± 0,2 (2,13-2,71)3,51 ± 0,6 (2,88-4,4,70) <.001 h

    • PD, pasien yang mempertahankan diagnosis awal PD pada akhir tindak lanjut- naik; PSP ‐ P, pasien dengan diagnosis awal PD pada awal yang mengembangkan kelainan tatapan vertikal selama masa tindak lanjut; F, perempuan; M, laki-laki; Skala peringkat H ‐ Y, Hoehn dan Yahr; P / M, rasio area pons / otak tengah; MRPI, Indeks Parkinsonisme Resonansi Magnetik.
    • a Perbandingan klinisoradiologis antara baseline dan tindak lanjut pada pasien PD.
                        
    • b Perbandingan klinisoradiologis antara baseline dan tindak lanjut pada pasien kelompok PSP-P.
                        
    • c Uji McNemar.
                        
    • d Persentase pasien dengan indeks asimetri motor UPDRS> 2 poin.
                        
    • e Wilcoxon menandatangani uji peringkat.
                        
    • f Jumlah (persentase) pasien yang menunjukkan peningkatan klinis 30% atau lebih besar dibandingkan dengan yang terdeteksi dalam keadaan tidak aktif. Dari 40 pasien dengan diagnosis awal kemungkinan PD, 19 menunjukkan pada awal respon levodopa lebih rendah dari 30%. Pasien-pasien ini yang belum memiliki percobaan yang memadai dengan levodopa agonis dopamin mengembangkan respon yang baik terhadap levodopa pada akhir masa tindak lanjut.
                        
    • g Analisis kovarians tindakan berulang, efek waktu (garis dasar, tindak lanjut), dengan koreksi Bonferroni.
                        
    • h Tes berpasangan t dengan koreksi Bonferroni.
                        

    Pada awal, nilai P / M 2.0, MRPI, dan MRPI 2.0 pasien PD tidak berbeda dari nilai kontrol dengan pengecualian nilai P / M, yang secara signifikan lebih tinggi pada pasien PD daripada pada kontrol ( Tabel 1). Tabel 2 menunjukkan data klinis dan pencitraan awal dan tindak lanjut dari pasien yang mempertahankan diagnosis awal PD hingga akhir masa tindak lanjut (PD; n = 100) dan mereka yang mengembangkan VGA selama masa tindak lanjut, dan mengubah diagnosis dari PD ke PSP ‐ P (PSP ‐ P; n = 10). Semua dari 10 pasien ini mengalami kelambatan saccades vertikal selama masa tindak lanjut; 5 dari 10 pasien ini menunjukkan VSGP pada akhir masa tindak lanjut. Pasien dengan VSGP menunjukkan nilai biomarker pencitraan yang lebih tinggi (P / M, rata-rata ± SD: 6.01 ± 0.9; P / M 2.0, rata-rata ± SD: 1.40 ± 0.2; MRPI, rata-rata ± SD: 15.68 ± 1.5; MRPI 2.0, rata-rata ± SD : 3,69 ± 0,6) dibandingkan dengan lambatnya saccades vertikal (P / M, rata-rata ± SD: 5,69 ± 0,8; P / M 2.0, rata-rata ± SD: 1,33 ± 0,4; MRPI, rata-rata ± SD: 14,44 ± 1,1; MRPI 2.0 , berarti ± SD: 3,33 ± 0,7). Selain itu, 9 dari 10 pasien PD yang mengembangkan VGA kehilangan respons terhadap levodopa selama masa tindak lanjut (Tabel 2). Semua pasien yang mengembangkan VGA selama masa tindak lanjut memiliki setidaknya 3 tahun parkinsonisme tanpa riwayat ketidakstabilan postural dan uji tarik normal pada awal (Tabel 2). Pada pasien PD, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam ukuran morfometrik antara awal dan tindak lanjut, sedangkan pada pasien dengan PSP ‐ P, semua nilai morfometrik secara signifikan lebih buruk pada tindak lanjut daripada pada awal (Tabel 2 ). Baik dalam PD dan PSP ‐ P, variabel klinis secara signifikan memburuk antara awal dan tindak lanjut (Tabel 2).
             

    Perbandingan antara-kelompok menunjukkan bahwa semua langkah morfometrik (P / M, P / M 2.0, MRPI, dan MRPI 2.0) secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan PSP ‐ P dibandingkan pada mereka dengan PD, baik pada awal dan pada tindak lanjut. Up (Tabel 2 dan Tabel Tambahan 1). Nilai MRPI 2.0 menunjukkan tidak ada tumpang tindih antara pasien dengan PD dan pasien dengan PSP ‐ P pada kedua evaluasi (Gambar. 1). Sebagian besar variabel klinis menunjukkan sedikit perbedaan signifikan pada awal dan perbedaan yang nyata pada tindak lanjut antara 2 kelompok pasien (Tabel 2 dan Tabel Tambahan 1).
             

     image

    Kotak petak awal dan tindak lanjut pengukuran Magnetic Resonance Parkinsonism Indeks 2.0 (MRPI 2.0) pada pasien yang mempertahankan diagnosis penyakit Parkinson pada akhir masa tindak lanjut (PD). ) dan pada mereka yang mengembangkan tanda-tanda klinis progresif supranuclear palsy-parkinsonism selama masa tindak lanjut (PSP ‐ P). Garis solid vertikal (kumis) menunjukkan nilai yang lebih rendah dan lebih tinggi. Kotak membentang dari engsel bawah (persentil ke-25) ke engsel atas ( 75 persentil) Median ditampilkan sebagai garis di setiap kotak. * Dua sampel t tes dengan koreksi Bonferroni.
                      

    Ketika interaksi status-waktu (penyakit tindak lanjut) dipertimbangkan, ada perbedaan yang signifikan antara pasien PD dan pasien PSP-P untuk semua pengukuran morfometrik (P <0,001), sehingga menunjukkan penyakit itu perkembangan lebih ditandai pada pasien dengan PSP ‐ P daripada pada pasien dengan PD (Gambar 2 A). Gambar 2 B menunjukkan untuk setiap biomarker (MRPI, MRPI 2.0, P / M, P / M 2.0) perbedaan persentase dari awal untuk menindaklanjuti pasien dengan PSP ‐ P.
             

     image

                         (A) Efek model campuran (waktu, status) dari pengukuran resonansi magnetik morfometrik (P / M, P / M 2.0, MRPI, dan MRPI 2.0), setelah mengendalikan usia. Efek MRPI: status (PD vs PSP ‐ P), P <.001; waktu (baseline vs tindak lanjut), P = .49; status × waktu, P <.001. Efek MRPI 2.0: status, P <.001; waktu, P = .56; status × waktu, P <.001. Pengaruh P / M: status, P <.001; waktu, P = .39; status × waktu, P <.001. Efek P / M 2.0: status, P <.001; waktu, P = .70; status × waktu, P = .002. (B) Variasi persentase dalam P / M, P / M 2.0, MRPI, dan MRPI 2.0 nilai rata-rata dari awal untuk evaluasi tindak lanjut pada pasien PSP-P. P / M, rasio area pons / otak tengah; MRPI, indeks parkinsonisme resonansi magnetik; Penyakit Parkinson (PD), pasien yang mempertahankan diagnosis PD pada akhir masa tindak lanjut; progresif supranuclear palsy-parkinsonism (PSP ‐ P), pasien yang mengembangkan tanda-tanda klinis PSP ‐ P selama tindak lanjut.
                      

    Tabel 3 menunjukkan kinerja pengukuran P / M, P / M 2.0, MRPI, dan MRPI 2.0 dalam membedakan pasien dengan PD dari pasien dengan PSP-P pada awal dan tindak lanjut. Pada awal, MRPI 2.0 menunjukkan akurasi tertinggi (100%) dalam memprediksi penampilan VGA pada semua pasien (n = 10) dengan diagnosis awal PD yang kemudian mengubah diagnosis dari PD ke PSP ‐ P. Pada akhir masa tindak lanjut, MRPI 2.0, MRPI, dan P / M 2.0 menunjukkan kinerja yang sangat baik (akurasi, 100%) dalam membedakan pasien PSP-P dari pasien dengan PD (Tabel 3). Variabel klinis awal menunjukkan akurasi yang lebih rendah daripada pencitraan biomarker dalam memprediksi VGA pada pasien PD dengan diagnosis awal PD (Tabel Tambahan 2). Selain itu, pada awal, kinerja MRPI 2.0 sangat akurat dalam membedakan kelompok PSP-P dari kelompok non-PSP-P (PD, atrofi beberapa sistem, dan demensia dengan pasien tubuh Lewy; Tabel Tambahan 3 ). Ada korelasi yang sangat baik antara intrarater (koefisien korelasi intraclass: lebar 3V, 0,993; lebar tanduk frontal (FH), 0,991; 3V / FH, 0,995) dan interrater (koefisien korelasi intraclass: lebar 3V, 0,982; lebar FH, 0,987; 3rdV / FH, 0,989) perjanjian.
             

    Tabel 3.
                
    Pertunjukan pengukuran P / M, P / M 2.0, MRPI, dan MRPI 2.0 dalam membedakan pasien dengan penyakit Parkinson dari pasien dengan supranuklear-parkinsonisme progresif pada awal dan tindak lanjut
                
    Ukuran Kinerja

    Baseline, PD vs PSP ‐ P

                               
                            

    Tindak lanjut selama 4 tahun, PD vs PSP ‐ P

                               
                            

    P / M

                               
                            

    P / M 2.0

    MRPI

                               
                            

    MRPI 2.0

                               
                            

    P / M

                               
                            

    P / M 2.0

    MRPI

                               
                            

    MRPI 2.0

    Nilai cutoff≥ 4,34 a
                               
                            
    ≥ 0,87 a
                               
                            
    ≥ 9,89 a
                               
                            
    ≥ 2.13 a
                               
                            
    ≥ 4,87 a
                               
                            
    ≥ 1.01 a
                               
                            
    ≥ 12.90 a
                               
                            
    ≥ 2.88 a
                               
                            
    Sensitivitas,%90.0100100100100100100100Kekhususan,%
    Kekhususan,%
    ] 99.072.010096.0100100100
    PPV,%40.990.926.3100.3 ] 71,4100100100
    NPV,%98,9100100100100100100100100100 ] 100
    Akurasi,%87,399,174,610096,4100100100100
    • PD, pasien yang mempertahankan diagnosis awal PD pada akhir tindak lanjut; PSP ‐ P, pasien dengan diagnosis awal PD pada awal yang mengembangkan kelainan tatapan vertikal selama masa tindak lanjut; P / M, rasio area pons / otak tengah; MRPI, Indeks Parkinsonisme Resonansi Magnetik; PPV, nilai prediksi positif; NPV, nilai prediksi negatif.
    • a Nilai cutoff optimal ditentukan menggunakan analisis kurva karakteristik operasi penerima.
                        

    Diskusi

    Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa sejumlah pasien yang awalnya diklasifikasikan sebagai PD mengembangkan VGA selama follow-up 4 tahun. Perlu dicatat bahwa pada awal hanya MRPI 2.0 yang memprediksi perkembangan VGA dalam persentase (9,1%) pasien dengan diagnosis awal PD dengan sensitivitas dan spesifisitas 100%, sedangkan pada akhir tindak lanjut semua pencitraan biomarker secara akurat dibedakan. pasien yang telah mengembangkan fitur PSP-P dari mereka yang tetap diklasifikasikan sebagai PD.

    Sampai saat ini, tidak ada penelitian yang menyelidiki pasien yang awalnya diklasifikasikan sebagai PD yang mungkin telah mengembangkan fitur klinis PSP-P, seperti VGA dari waktu ke waktu. Dalam penelitian ini, kami secara klinis dan radiologis mengikuti sekelompok besar pasien yang memenuhi kriteria diagnostik untuk kemungkinan atau kemungkinan PD 31 untuk mencari penampilan VGA, yang sangat sugestif untuk PSP, selama jangka waktu yang lama. periode tindak lanjut (4 tahun). Pada akhir tindak lanjut 4 tahun, mayoritas pasien PD (100 dari 110 pasien; 90,9%) belum mengembangkan gambaran klinis yang atipikal, dan masing-masing pasien ini mencapai tingkat kepastian diagnostik untuk PD yang mungkin. [19659045] 31

    Namun, sebagian kecil pasien (10 dari 110 pasien; 9,1%) yang tidak menunjukkan ketidakstabilan postural awal dalam waktu 3 tahun setelah onset penyakit mengembangkan VGA selama masa tindak lanjut 4 tahun, dengan demikian menunjukkan evolusi menuju fenotipe PSP-P. 11 Secara khusus, pada akhir masa tindak lanjut, 5 dari 10 pasien menunjukkan lambatnya saccades vertikal, dan 5 memiliki VSGP. When we applied the recent MDS criteria for PSP,11 all of these 10 patients were classified as probable PSP‐P (5 were classified as O1‐A2, 4 as O2‐A2, and 1 as O2‐A3). Thus, the revision of the initial diagnosis of PD can occur during a follow‐up, and changes in diagnosis of PD are most commonly a result of the development of additional atypical features suggesting parkinsonisms.56 Our findings are consistent with previous studies56 that showed that a number of patients initially diagnosed as having PD were later found to have an alternative diagnosis as a result of the development of atypical clinical features. A recent review and meta‐analysis2 showed that the overall quality of clinical diagnosis of PD was inadequate, even in tertiary centers with movement disorders experts, thus suggesting the need for easily accessible biomarkers of disease to support clinical diagnosis in vivo.
             

    In the past few years, MRPI has been widely proposed to support clinicians in the difficult task of differentiating clinically patients with PSP from those with PD or those with other parkinsonisms.1426 A recent study12 from the MDS‐endorsed group for PSP stated that the P/M and MRPI were the most reliable biomarkers for diagnosing PSP‐RS both in the early and late stages of the disease. However, the use of MRPI in clinical practice has been limited because the manual calculation of this combined measurement is operator dependent and time consuming. A large multicenter study in Italy recently introduced a new accurate fully automated method for MRPI calculation that does not require the manual segmentation of brain regions involved in the calculation of the index.38

    To date, only a few studies have focused on evaluating the accuracy of MRPI for differentiation of patients with PSP‐P from those with PD.182630 Some authors reported a low sensitivity of this biomarker in differentiating PSP‐P from PD,1830 a finding confirmed by a study in a larger cohort of PSP‐P patients.26 Recently, we demonstrated that a new version of MRPI (MRPI 2.0) was highly accurate in differentiating patients with PSP‐P from those with PD and controls.26 This version included the measurement of the 3rdV width in the calculation, a brain structure that has been reported to be enlarged in patients with PSP.2640

    Consistent with our previous data,1417232638 in the current study no patients with initial diagnosis of PD showed abnormal morphometric MR measurements (P/M 2.0, MRPI, and MRPI 2.0) at baseline evaluation in comparison with controls with the exception of P/M, which showed higher values in PD than in controls, a finding probably a result of the slight reduction of the midbrain area that may be observed in PD patients.41

    At baseline evaluation, P/M, P/M 2.0, and MRPI values of PSP‐P patients were significantly higher than values of patients with PD, with overlapping values between the 2 groups. In contrast, baseline MRPI 2.0 values had no overlap between PD and PSP‐P patients (Fig. 1), and this biomarker showed the best performance with an accuracy of 100% in differentiating patients who maintained initial diagnosis of PD from those who changed diagnosis from PD to PSP‐P. MRPI had the worst performance (accuracy, 74.6%), whereas P/M (accuracy, 87.3%) and P/M 2.0 (accuracy, 99.1%) showed an intermediate performance in differentiating PD patients from patients with PSP‐P.
             

    Our findings demonstrate the usefulness of these new imaging biomarkers, and specifically of the MRPI 2.0, in predicting the development of VGA and the clinical evolution towards PSP phenotypes in patients with the initial diagnosis of PD. These biomarkers could help clinicians identify very early those patients who may change the initial diagnosis from PD to PSP‐P, thus impacting on patient counseling, prognosis, and therapeutic strategies. On this basis, the use of accurate biomarkers may enable clinical trials to be performed at early stages of disease when new therapies are most likely to be efficacious. Further longitudinal studies in larger cohorts are warranted.42

    At the end of the follow‐up period, MRPI, P/M 2.0, and MRPI 2.0 accurately differentiated (sensitivity and specificity of 100%) patients with PSP‐P from those with PD without an overlap of individual values. This result highlights the usefulness of these biomarkers also in supporting the clinical diagnosis of PSP‐P. Unlike our previous study,26 which showed a better performance of MRPI 2.0 than MRPI (96.6% vs 88.5%, respectively) in differentiating PSP‐P from PD, in the current study both biomarkers had a very high accuracy (100%) in differentiating between these 2 patient groups at the end of follow‐up. This discrepancy in MRPI performance can be the result of the smaller sample size of PSP‐P analyzed in the current study than that (34 PSP‐P patients) evaluated in the previous study.
             

    In all patients who maintained a PD phenotype, all morphometric values did not vary significantly between the baseline and the end of the follow‐up period, whereas these values increased significantly in the same period of time in patients who changed the initial diagnosis from PD to PSP‐P. When the interaction between time (baseline vs follow‐up) and status (PD vs PSP‐P) was considered, we found that PD patients who developed signs of PSP‐P showed a faster course of the disease during the follow‐up period than patients who did not have a change in the initial diagnosis of PD. This more rapid disease progression rate was reflected in the change of morphometric values at 4‐year follow‐up when patients with PSP‐P were scored significantly worse (P < .001) than those with PD (Table 2 and Fig. 2A). Moreover, in the PSP‐P group, MRPI 2.0 values increased by 49.0% at the end of follow‐up when compared with baseline, whereas the worsening of the other biomarkers values was smaller with values progressively increasing from 24.0% (P/M) to 33% (P/M 2.0) up to 39.0% (MRPI). The UPDRS‐ME scores showed a similar increase between baseline and follow‐up (37.0%) to that observed with morphometric measures, thus indicating a close relationship between the extent of clinical worsening and the increase in imaging biomarkers values. By contrast, in patients who maintained initial diagnosis of PD, the morphometric values did not change significantly between baseline and follow‐up, whereas the clinical scales worsened in the same period of time, thus suggesting that the current imaging biomarkers do not reflect disease progression in PD.
             

    To the best of our knowledge, this is the first study to assess the relationship between changes in MRI morphometric values and the progression rate of PSP‐P during a 4‐year follow‐up. Although this result may be of great interest for the evaluation of future therapies on the progression of the disease using reliable, objective, and operator‐independent MRI measurements, the small sample size limits the general applicability of our findings.

    There are some limitations to this study. First, the lack of a neuropathological confirmation of the diagnosis could lead to a misclassification of patients. However, our clinical diagnoses for PD and PSP‐P were performed according to consensus diagnostic criteria,1131 and all patients included in our study were evaluated in a standard fashion by one of the authors (M.M.) who had more than 10 years of experience in the diagnosis of movement disorders. Although new clinical diagnostic criteria for PD have been recently proposed43 and very recently validated,44 these criteria have not been used in our patients because the patient recruitment ended before the publication of the new diagnostic criteria. Second, the abnormalities of vertical saccades may occasionally be present both in aging and in vascular parkinsonism. However, no patients had brain vascular lesions, and all patients who developed VGA had high MRPI values, whereas MRPI was reported to be within normal values in older participants41 and vascular parkinsonism.45 Third, VGA can also appear very late during the natural history of PSP‐P.710 Thus, it is possible that some patients with a probable diagnosis of PD could develop VGA later, requiring a longer follow‐up. Fourth, the sample size of PD patients who had a change in the initial diagnosis from PD to PSP‐P during the follow‐up (10 of 110 PD patients) was small, and it cannot be concluded with certainty that MRPI 2.0, which showed the best performance in our cohort, will have a similar good performance in a different group of individuals. Further longitudinal studies in independent larger cohorts are needed to confirm our findings. Finally, our patients underwent an MR imaging examination with a 3 T scanner, which is not always available in movement disorder clinics. However, previous studies on MRPI using a 3 T scanner3846 showed similar results to those obtained with scanners at a lower magnetic field for MRPI measurements in patients with PD and PSP.
             

    In conclusion, the results of our study demonstrate that a number of patients with an initial clinical diagnosis of PD developed VGA without early postural instability during a follow‐up period of 4 years, thus allowing the initial diagnosis to be refined from PD to PSP‐P. MRPI 2.0 was the most accurate biomarker, more powerful than clinical variables, in predicting the development of signs of PSP‐P in patients with an initial clinical diagnosis of PD.

    Authors' Roles

    1. Research project: A. Conception, B. Organization, C. Execution; 2. Statistical Analysis: A. Design, B. Execution, C. Review and Critique; 3. Manuscript: A. Writing of the first draft, B. Review and Critique

    A.Q.: 1A, 1B, 1C, 2A, 2C, 3A, 3B

    M.M.: 1B, 1C, 3A, 3B

    B.V.: 2B, 2C

    S.N.: 1C

    E.P.: 1C

    U.S.: 1C

    M.C.: 1B

    V.V.: 1C

    A.Q.: 1C, 3A, 3B

    G.B.: 1C

    C.S.: 1C

    Tags: