Jurnal Internasional Mengarahkan konduktor: Peraturan TNF dari HSC

Download Jurnal Disini

Dalam edisi Darah ini Etzrodt et al memberikan beberapa petunjuk baru tentang bagaimana sinyal yang terkait dengan infeksi dan peradangan secara langsung menginstruksikan sel punca hematopoietik (HSC) untuk mengatur program diferensiasi myeloid dengan lebih baik. , yang diperlukan untuk respon imun bawaan yang kuat. 1

Induksi PU.1 oleh TNF. HSC mengekspresikan jumlah protein PU.1 yang relatif rendah. Jalur inflamasi menginduksi ekspresi TNF, yang secara langsung mengaktifkan SPI1 melalui jalur kanonik NF-κB. Konsentrasi PU.1 yang tinggi kemudian mengaktifkan sekelompok besar gen myeloid dan mempromosikan diferensiasi menjadi garis keturunan myeloid yang matang seperti makrofag. TNF-R, reseptor TNF.

Hematopoiesis adalah proses yang sangat dinamis yang menyesuaikan dengan kebutuhan tuan rumah di bidang kesehatan (kondisi-mapan) serta sebagai respons terhadap keadaan darurat seperti infeksi atau anemia. 2 Bagaimana produksi garis keturunan sel darah utama dari HSC dikendalikan untuk memenuhi berbagai persyaratan inang telah menjadi subjek dari sejumlah besar penelitian di lapangan selama beberapa dekade. Dua paradigma yang berbeda telah diusulkan yang posisinya ditangkap oleh debat tiruan dalam jurnal ini 20 tahun yang lalu antara 2 protagonis utama. 34 Model intrinsik menunjukkan bahwa perubahan gen regulasi di HSC, melalui aktivitas gabungan dari regulator transkripsional utama, menghasilkan kondisi yang mendukung satu nasib garis keturunan daripada yang lain. 35 Perubahan intrinsik dalam ekspresi faktor transkripsi ini sering diusulkan untuk bersifat stokastik. Sebaliknya, model ekstrinsik menunjukkan bahwa sinyal ekstraseluler, terutama sitokin, mengarahkan nasib sel HSC ke dalam garis keturunan tertentu. 46 Meskipun kesederhanaan kedua konsep ini, mereka memiliki terbukti sangat sulit untuk diuji, sebagian karena kelangkaan HSCs sejati, keterbatasan ketika menganalisis sel pada tingkat populasi massal, dan redundansi dalam sinyal sitokin.

Untuk menyelidiki diferensiasi HSCs untuk keturunan yang dibatasi keturunan, beberapa penelitian, termasuk bahwa oleh Etzrodt et al, telah melacak ekspresi faktor transkripsi myeloid utama PU.1 (dikodekan oleh gen SPI1). SPI1 diekspresikan dalam HSC pada level yang lebih rendah sebelum diregulasi dalam semua sel myeloid, di mana ia memainkan peran utama dalam diferensiasi dan fungsinya. 78 Sebaliknya, SPI1 diturunkan regulasi atau dibungkam sepenuhnya di semua sel limfoid. Oleh karena itu perubahan konsentrasi PU.1 berfungsi sebagai pembacaan berguna dan fungsional penting untuk status diferensiasi nenek moyang hematopoietik. Etzrodt dkk menggunakan pencitraan time lapse kuantitatif sel tunggal HSC tikus yang membawa PU1 yang diberi fluoresensi untuk secara sistematis memeriksa panel sitokin untuk dampak langsungnya terhadap ekspresi PU.1 dan dengan demikian diferensiasi hematopoietik. Para penulis melacak konsentrasi PU.1 di> 100 HSC individu dalam setiap kondisi eksperimental dan menemukan 2 sitokin, interleukin-1β (IL-1β) dan tumor necrosis factor (TNF), yang menginduksi PU.1 selama 12 jam. Induksi PU.1 terjadi pada tingkat transkripsi RNA messenger baru dan TNF, setidaknya, ditunjukkan untuk memberi sinyal melalui jalur kanonik NF-κB (lihat gambar).

Untuk memeriksa apakah sitokin inflamasi ini menginduksi PU.1 Ekspresi in vivo, Etzrodt et al memanfaatkan ligan reseptor seperti tol seperti lipopolysaccharide (LPS) yang secara kuat mengaktifkan ekspresi serangkaian sitokin tersebut. Seperti yang diharapkan, konsentrasi PU.1 meningkat dalam HSC dari tikus yang diobati dengan LPS, sebuah temuan yang ditiru oleh injeksi hanya TNF. Secara mengejutkan, defisiensi TNF memblokir setiap perubahan yang diinduksi LPS pada PU.1, menunjukkan bahwa TNF diperlukan dan cukup untuk upregulasi PU.1 pada HSC yang terisolasi dalam kultur dan dalam lingkungan kompleks host.

Pada HSC tunggal tingkat, upregulasi PU.1 adalah heterogen dalam semua sistem yang diperiksa. Ini bukan hasil variasi dalam keadaan diferensiasi progenitor individu, karena subfraksi HSCs menunjukkan variabilitas serupa dalam induksi PU.1. Keberadaan heterogenitas dalam semua fraksi HSC dapat menunjukkan bahwa mekanisme intrinsik sel juga berperan dalam model ini.

Kesimpulan Etzrodt et al berbeda dari yang ada dalam penelitian sebelumnya yang menunjukkan aktivitas yang sama untuk faktor stimulasi koloni 1 (CSF1 juga dikenal sebagai faktor penstimulasi koloni makrofag [M-CSF]) dalam meregulasi PU.1 dan diferensiasi myeloid, 9 meskipun tidak ada penelitian yang secara langsung membandingkan CSF1 dengan TNF (atau IL-1β). CSF1 juga diinduksi kuat oleh LPS dan mempromosikan diferensiasi sel myeloid yang lebih matang, meskipun Etzrodt dkk menyarankan bahwa CSF1 memiliki dampak secara tidak langsung terhadap HSC, kemungkinan besar melalui TNF. Studi di masa depan yang menangani masalah ini secara lebih langsung sedang berlangsung. Protein PU.1 juga telah diusulkan untuk terakumulasi pada konsentrasi tinggi dalam pengembangan sel myeloid sebagai konsekuensi dari perpanjangan siklus sel dalam konteks transkripsi konstan. 10 Proses seperti itu tidak selalu tidak sesuai dengan model diferensiasi yang diinduksi sitokin disajikan oleh Etzrodt dkk, khususnya dalam konteks proliferasi progenitor hilir HSC.

Singkatnya, penelitian oleh Etzrodt dkk mengusulkan bahwa TNF adalah salah satu pengatur ekstrinsik panjang dari keputusan nasib sel dalam hematopoiesis. Namun, penting untuk dicatat bahwa sebagian besar studi di bidang ini, termasuk studi oleh Etzrodt et al, dengan mengukur kebutuhan peradangan atau hematopoiesis yang diinduksi stres, seperti respon LPS, sebuah meniru infeksi bakteri. Meskipun jalur ini tentu saja penting untuk respons inang terhadap patogen dan tekanan peradangan lainnya, faktor-faktor yang mengatur interaksi antara regulator intrinsik dan ekstrinsik hematopoiesis kondisi-mapan pada individu yang sehat masih perlu diungkapkan.

Download Jurnal Disini

Tags: