Jurnal Internasional Menargetkan limfoma sel B EbV-positif dan T / NK

Download Jurnal Disini

Dalam edisi ini Darah McLaughlin et al menunjukkan keamanan dan kemanjuran dari virus sel laten yang terkena donor Epstein-Barr (EBV) laten membrane (LMP) -spesifik T sel untuk mencegah kekambuhan limfoma sel EBV-positif B- atau T / NK-sel setelah transplantasi sel induk hematopoietik alogenik (HSCT). 1

Pasien dengan limfoma sel B-dan T / NK-EBV-positif atau gangguan limfoproliferatif diberikan sel T donor khusus untuk EBV LMP protein mengikuti HSCT alogenik, baik sebagai terapi adjuvant atau sebagai pengobatan kambuh penyakit d. OS pasien yang menerima sel T sebagai terapi adjuvan adalah 78%, mendukung infus LMP-Ts untuk meningkatkan hasil pasien dalam pengaturan ini. CI, interval kepercayaan. Angka tersebut telah diadaptasi dari Gambar 7B dalam artikel oleh McLaughlin et al yang dimulai pada halaman 2351.

Adopsi transfer sel T sitotoksik EBV-spesifik (EBV-CTLs) telah terbukti sangat sukses dalam pencegahan dan pengobatan EBV- didorong posttransplant lymphoproliferative disease (PTLD) mengikuti HSCT. 2 Pada pasien immunocompromised ini, sel B yang tumbuh melebihi biasanya mengekspresikan semua 9 dari protein laten EBV, yang merupakan target antigen respon sel T pada virus yang sehat. 3 Protein laten yang sama ini diekspresikan dalam garis sel B-lymphoblastoid sel EBV yang diubah secara in-vitro (LCL) yang secara konvensional digunakan untuk memperluas sel T spesifik virus dari darah. 3 Akibatnya, persiapan EBV-CTL yang dirangsang oleh LCL memiliki spesifisitas antigen EBV yang luas 4 dan dapat memulihkan kekebalan sel-T khusus virus, yang mengarah ke eliminasi sel B EBV-positif yang berproliferasi. 2 [19659017] Di dalam hal Dengan menolak artikel, McLaughlin dkk berfokus pada limfoma EBV-positif yang lebih menantang yang muncul pada individu yang imunokompeten. Tumor ini jauh lebih sulit untuk ditargetkan dengan terapi sel T angkat karena ekspresi protein virus terbatas pada protein laten yang kurang imunogenik, termasuk EBNA1, LMP1, dan LMP2. 3 Sel T spesifik untuk protein ini umumnya hadir pada frekuensi rendah dalam darah dan hanya merupakan bagian kecil dari EBV-CTLs yang dirangsang oleh LCL. 4 Untuk mengatasi masalah ini, McLaughlin dkk menggunakan pendekatan elegan yang melibatkan LMP1 dan LMP2 overexpression dalam sel dendritik dan LCLs menghasilkan persiapan sel-T yang diperkaya dalam sel-sel T LMP-spesifik (LMP-Ts). Yang penting, para penulis sebelumnya telah menunjukkan bahwa autologous LMP-Ts dapat diberikan dengan aman dan dapat menginduksi tanggapan yang tahan lama pada pasien dengan limfoma EBV kambuh / refrakter. 5

McLaughlin dkk sekarang menilai infus LMP-T dalam pengaturan HSCT alogenik. Donor-derived LMP-Ts diberikan pada 26 pasien yang telah menjalani HSCT alogenik untuk EBV-positif B-cell atau limfoma sel T / NK atau gangguan limfoproliferatif. Prognosis pasien tersebut biasanya buruk, terutama untuk mereka dengan penyakit sel T / NK. 6 LMP-Ts diinfuskan baik sebagai terapi adjuvan pada pasien dengan risiko tinggi kambuh (n = 19) atau sebagai pengobatan penyakit aktif (n = 7). Yang penting, LMP-Ts allogenik ditoleransi dengan baik, dan hanya 1 toksisitas dosis-pembatas yang terjadi yang berpotensi disebabkan infus sel T. Insiden tunggal penyakit de novo graft-versus-host terkait dengan penekanan kekebalan subterapeutik dan cepat teratasi.

Secara keseluruhan, kelangsungan hidup keseluruhan 2 tahun (OS) adalah 68%. Sejalan dengan data dari Pusat Penelitian Transplantasi Darah & Sumsum Internasional, OS lebih baik untuk pasien dengan sel B (OS, 80%; n = 10) daripada T / NK-sel (OS, 60%; n = 16) penyakit. Namun demikian, peningkatan OS 2 tahun terlihat pada kedua subset penyakit dibandingkan dengan kohort historis, di mana OS 2 tahun adalah 60% hingga 75% untuk limfoma yang diturunkan dari sel B dan 30% hingga 50% untuk sel T / NK 67 Selanjutnya, OS bahkan lebih tinggi pada subset pasien yang menerima LMP-Ts sebagai terapi adjuvan setelah HSCT allogeneic (OS, 78%; n = 19 ; lihat gambar). Pasien-pasien ini, yang berisiko tinggi untuk kambuh, termasuk 2 individu dengan limfoma sel NK / T-sel EBV-positif agresif yang tetap bebas penyakit hingga 3 tahun pasca-infus LMP-T. Secara keseluruhan, penelitian ini jelas menunjukkan keamanan dan kemanjuran infus LMP-T untuk menurunkan tingkat kekambuhan EBV latency II B- dan NK / T-sel limfoma postalogenik HSCT ketika diberikan sebagai terapi adjuvan, menawarkan harapan untuk pasien dengan penyakit agresif ini. .

Tantangannya sekarang adalah untuk lebih meningkatkan keberhasilan terapi LMP-T pada pasien dengan penyakit kambuh atau aktif pada saat infus, di mana tingkat respons jauh lebih rendah (OS 2 tahun, 43%; lihat gambar). 1 Mengoptimalkan terapi sel T dalam pengaturan ini membutuhkan pemahaman yang lebih dalam tentang individu mana dalam kelompok pasien yang beragam ini yang menanggapi LMP-Ts dan mengapa yang lainnya tidak. Investigasi variabel viral dan imunologi yang mempengaruhi hasil pasien dapat mengungkap wawasan mekanistik untuk optimasi pengobatan masa depan. Dalam hal ini, McLaughlin dkk menyediakan beberapa petunjuk penting dari analisis in vitro mereka dari infus LMP-Ts. Karena sifat individual dari perawatan seperti itu, persiapan LMP-T tidak dapat dihindari variabel dalam komposisi mereka. Dengan demikian, meskipun semua produk memiliki reaktivitas in-vitro terhadap EBV, mereka sangat berbeda dalam konstituen seluler mereka dan dalam keanekaragaman epitop LMP1 dan LMP2 diakui. Namun, 2 pengamatan yang menarik menjamin penyelidikan lebih lanjut: (1) pasien yang menanggapi umumnya menerima produk sel-T yang mengandung reaktivitas LMP2 yang lebih tinggi dan mempertahankan frekuensi yang lebih besar dari sel T LMP2-spesifik dalam darah, menunjukkan besarnya respon spesifik LMP2 mungkin penting. ; dan (2) 2 pasien yang kambuh pasca-LMP-T administrasi diselamatkan dengan infus donor limfosit non selektif. Meskipun tidak mungkin untuk mengevaluasi ekspresi protein laten EBV pada tumor dari 2 pasien ini, pengamatan ini mendukung pengembangan terapi sel T dengan repertoar spesifik-antigen yang lebih luas. 1 Yang menarik, analisis sebelumnya dari poliklonal EBV-CTL pihak ketiga yang digunakan untuk mengobati PTLD telah menunjukkan bahwa spesifisitas antigen yang dominan hadir dalam sel T yang diinfuskan tidak selalu berkorelasi dengan respon klinis. 4 Dengan demikian, karakteristik sel T yang berkembang in vivo, di kombinasi dengan evaluasi komprehensif ekspresi antigen EBV di tumor, dapat menjelaskan kekhususan yang tepat diperlukan untuk respon terapeutik yang efektif.

Investigasi mikro tumor lingkungan dapat memberikan jalan tambahan untuk lebih meningkatkan terapi LMP-T untuk EBV-positif Limfoma sel B dan T / NK. EBV LMP1 telah ditunjukkan untuk mempromosikan ekspresi inhibitor pemeriksaan pos imun, kematian sel yang diprogram ligan 1 (PD-L1), 8 yang melibatkan reseptor PD-1 pada sel T untuk menghambat pensinyalan. Khususnya, ekspresi PD-L1 baru-baru ini telah dilaporkan dalam biopsi tumor dari pasien dengan EBV-positif B-cell 8 dan NK / sel-T 9 limfoma. Dengan demikian, pada pasien dengan penyakit aktif, sel T yang diinfuskan mungkin perlu untuk mengatasi imunosupresi lokal di lokasi tumor. Karakterisasi lebih lanjut dari lingkungan mikro tumor dalam studi masa depan akan menunjukkan apakah terapi LMP-T akan mendapat manfaat dari pemberian secara bersamaan antibodi monoklonal yang tersedia secara klinis dan menargetkan inhibitor pemeriksaan pos imun. 10 Meningkatkan efikasi in vivo dari infus LMP-Ts dapat lebih meningkatkan hasil untuk pasien dengan relaps EBV-positif B- dan limfoma sel T / NK setelah HCST alogenik

Download Jurnal Disini

Tags: