Jurnal Internasional Menargetkan CD20 mengambil kursi belakang di CLL

Download Jurnal Disini

Dalam edisi Darah ini, Burger dan rekan melaporkan hasil dari studi fase 2 acak yang menggabungkan rituximab dan ibrutinib vs ibrutinib vs ibrutinib saja dalam risiko tinggi, tidak diobati, dan sebelumnya diobati secara kronis. pasien leukemia limfositik (CLL). 1 Penelitian yang dilakukan dengan baik ini memberikan panduan yang jelas untuk bidang CLL bahwa, tidak seperti kemoterapi, penambahan rituximab pada ibrutinib tidak meningkatkan kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) atau kelangsungan hidup secara keseluruhan (PFS). OS) dibandingkan dengan ibrutinib saja.

Antigen CD20 yang diekspresikan secara selektif pada sel B dewasa merupakan salah satu target terapi yang paling dieksploitasi dalam pengobatan gangguan limfoproliferatif sel-B. Agen terapi pertama yang menargetkan CD20 adalah rituximab antibodi monoklonal chimeric. Rituximab memiliki beberapa mekanisme aksi, termasuk pembunuhan langsung, sitotoksisitas seluler yang diarahkan pada antibodi (ADCC), dan sitotoksisitas yang tergantung pada komplemen (CDC). Rituximab menunjukkan aktivitas agen tunggal dalam berbagai keganasan sel-B, tetapi manfaatnya paling banyak adalah marginal dalam CLL. Memang, butuh lebih dari satu dekade penelitian untuk secara definitif menunjukkan manfaat rituximab, dan ini hanya terjadi ketika dikombinasikan dengan fludarabine dan siklofosfamid di mana respons lengkap (CR), PFS, dan OS lebih unggul. 2 Upaya untuk memperbaiki penargetan CD20 di CLL terjadi dengan meningkatkan CDC, ADCC, dan / atau pembunuhan langsung dengan antibodi yang direkayasa seperti ofatumumab dan obinutuzumab. Dalam satu-satunya perbandingan langsung antibodi CD20, obinutuzumab terbukti lebih unggul dalam hal CR dan PFS dibandingkan dengan rituximab bila dikombinasikan dengan chlorambucil. 3 Pada titik ini dalam perawatan klinis CLL, antibodi CD20 dengan rituximab baik atau obinutuzumab dalam kombinasi dengan kemoterapi memiliki peran pasti dalam pengobatan CLL.

Pengenalan terapi bertarget dengan molekul kecil yang menargetkan pensinyalan reseptor sel-B (BCR) telah secara dramatis mengubah lanskap pengobatan CLL. Target pensinyalan BCR yang paling banyak dieksploitasi adalah protein Bruton tyrosine kinase (BTK). Ibrutinib adalah inhibitor ireversibel pertama yang secara efektif memberikan penghambatan BTK yang terus menerus dalam sel tumor. Ibrutinib sebagai monoterapi ditunjukkan dalam beberapa penelitian yang sangat aktif baik pada CLL yang simptomatik, yang sebelumnya diobati, dan juga yang tidak diobati, di mana tingkat responsnya melebihi 90%. 45 Ibrutinib berbeda dari pengobatan lain yang sebelumnya diberikan dalam CLL tidak terbatas waktu, berlanjut sampai perkembangan atau intoleransi berkembang. Daya tahan PFS pada terapi ibrutinib pada CLL yang tidak diobati dan yang sebelumnya diobati telah terbukti melebihi yang diharapkan untuk diamati dengan terapi CLL tradisional lainnya yang digunakan, termasuk kemoterapi, antibodi, dan kemoimunoterapi. Sebuah pertanyaan besar yang dihadapi bidang CLL adalah, haruskah terapi antibodi CD20 dengan rituximab ditinggalkan atau ditambahkan ke ibrutinib dalam membangun keberhasilan ibrutinib? Studi yang disajikan di sini oleh Burger menunjukkan tidak ada peningkatan toksisitas kombinasi rituximab dan ibrutinib dibandingkan dengan monoterapi dengan agen kemudian. Sayangnya, tidak ada peningkatan PFS dengan tindak lanjut yang relatif lama di luar di mana manfaat kombinasi yang diharapkan akan diharapkan. Memang, hasil ini dikonfirmasi oleh studi antarkelompok besar di CLL yang sebelumnya tidak diobati baru-baru ini, yang juga menunjukkan tidak ada manfaat untuk penambahan rituximab ke inbrutinib vs terapi kemudian. 6 Namun, kedua studi ini menunjukkan kombinasi memiliki CR yang lebih tinggi dan lebih sering penyakit residual minimal negatif (MRD ) pada penyelesaian terapi. Apakah temuan penelitian ini menunjukkan ada sesuatu untuk dikembangkan dengan cara yang berbeda?

Obinutuzumab terbukti lebih unggul daripada rituximab sebagai doublet dengan chlorambucil pada pasien CLL yang sebelumnya tidak diobati. 3 Satu ekstrapolasi yang jelas menyarankan antibodi CD20 yang lebih baik, seperti obinutuzumab, bisa diganti. Namun, di luar pengalaman masa lalu dengan kemoimunoterapi, sebenarnya tidak ada alasan untuk ini. Memang, ibrutinib tidak hanya memiliki potensi untuk memusuhi ADCC tetapi juga mengurangi ekspresi C20 pada sel-sel tumor CLL selama pengobatan. 7 Identifikasi antigen di luar CD20, yang tidak dimodulasi oleh ibrutinib atau secara berurutan pengurutan pengobatan tidak bersama-sama (Seperti halnya dengan kemoimunoterapi) tetapi secara paralel, mungkin merupakan strategi alternatif. Selain itu, transisi ke inhibitor BTK yang lebih selektif alternatif dengan pengaruh yang lebih sedikit pada ADCC sel pembunuh alami untuk kombinasi ini dapat dipertimbangkan. Lebih lanjut mengacaukan pentingnya pengobatan antibodi CD20 di CLL adalah pengenalan venetoklaks antagonis bcl-2 yang sangat aktif yang bila dikombinasikan dengan ibrutinib dan / atau antibodi monoklonal CD20 menunjukkan tingkat CR yang jauh lebih tinggi daripada yang terlihat dengan terapi CLL lainnya. [19659019] 810 Namun, dengan medan yang bergerak menuju upaya untuk membatasi terapi berkelanjutan dengan memperkenalkan bahkan pendekatan kombinasi yang paling aktif untuk menghasilkan MRD CR setelah periode terapi yang tetap, perbedaan kecil dalam pengurangan penyakit mungkin diterjemahkan menjadi manfaat klinis yang penting. Karena alasan inilah beberapa penelitian fase 3 yang baru-baru ini diprakarsai oleh US Intergroup (# NCT03737981 dan # NCT03701282) akan menggunakan terapi kombinasi tiga ibrutinib, venetoclax, dan obinutuzumab . Dalam pengaturan uji klinis, sangat mungkin bahwa kombinasi BTKi bersama dengan antibodi CD20, seperti yang dilakukan oleh Burger, untuk jangka waktu terapi yang tetap mungkin juga mencapai manfaat klinis yang bermanfaat.

bagaimana studi tengara Burger dan kolega dan studi antarkelompok Amerika Utara yang sudah diterbitkan 6 menginformasikan bidang ini? Tanpa pengaturan di luar uji klinis harus rituximab diberikan bersama dengan ibrutinib sebagai bagian dari rejimen pengobatan berkelanjutan untuk CLL. Meskipun titik akhir utama dari percobaan penting oleh Burger dan rekan adalah negatif, baik jawaban ini dan titik akhir sekunder menginformasikan bidang penelitian CLL bergerak maju. Menargetkan CD20 dengan antibodi terapeutik sebagai bagian dari uji coba di masa depan tidak boleh diabaikan, tetapi adaptasi terhadap molekul yang lebih baik, rasional praklinis, dan titik akhir dengan terapi modern harus diperhitungkan.

Catatan Kaki

  • Catatan Kaki

    • Pengungkapan konflik kepentingan: J.C.B. telah menerima dana penelitian dari Acerta Pharma, Genentech, Janssen, Verestem, dan Pharmacyclics. Dia atau pernah menjadi konsultan (<5.000 dolar) untuk Acerta Pharma, Farmacyclics, Jazz Jazzs, Gilead Pharmaceuticals, dan Verastem Pharmaceutics untuk nasihat dalam pengembangan obat.

Download Jurnal Disini

Tags: